Anos antes que os emaranhados de tau se tornem visíveis em exames cerebrais de pacientes com Alzheimer, um teste de biomarcador desenvolvido na Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh pode detectar pequenas quantidades da proteína tau que tende a se aglomerar e suas formas patológicas mal dobradas que contaminam o cérebro, o líquido cefalorraquidiano e, possivelmente, o sangue. Isso é sugerido por um novo estudo publicado hoje na Nature Medicine.
O teste de biomarcador no líquido cefalorraquidiano se correlaciona com a gravidade do declínio cognitivo, independentemente de outros fatores, incluindo o acúmulo de amiloide no cérebro, abrindo portas para o diagnóstico e intervenção precoces da doença.
Como a patologia da beta-amiloide frequentemente precede as anomalias de tau na doença de Alzheimer, a maioria dos esforços de biomarcadores se concentrou na detecção precoce de alterações na beta-amiloide. No entanto, o acúmulo da proteína tau em estruturas bem ordenadas que os patologistas chamam de “emaranhados neurofibrilares” é um evento mais conciso para a doença de Alzheimer, pois está mais fortemente associado às mudanças cognitivas em pessoas afetadas.
“Nosso teste detecta os estágios muito iniciais da formação de emaranhados de tau – até uma década antes que os aglomerados de tau se tornem visíveis em um exame cerebral”, disse o autor sênior Thomas Karikari, Ph.D., professor assistente de psiquiatria na Pitt. “A detecção precoce é a chave para terapias mais bem-sucedidas para a doença de Alzheimer, pois os estudos mostram que os pacientes com poucas ou nenhumas fibrilas de tau insolúveis quantificáveis se beneficiam mais de novos tratamentos do que os pacientes com um grau significativo de acúmulo de tau no cérebro.”
Como muitas pessoas idosas com placas de beta-amiloide no cérebro não desenvolvem sintomas cognitivos da doença de Alzheimer ao longo da vida, o quadro diagnóstico amplamente utilizado da Alzheimer's Association estabelece os três pilares neuropatológicos necessários para diagnosticar a doença: a presença combinada de patologia de tau e beta-amiloide, juntamente com neurodegeneração. Em busca de biomarcadores precoces e facilmente acessíveis para a doença de Alzheimer, o trabalho anterior de Karikari mostrou que uma forma de tau específica do cérebro chamada BD-tau pode ser medida no sangue e indica de forma confiável a presença de neurodegeneração específica da doença de Alzheimer. Alguns anos antes, Karikari mostrou que certas formas de tau fosforilada, p-tau181, p-tau217 e p-tau212, no sangue podem prever a presença de beta-amiloide no cérebro sem a necessidade de exames de imagem cerebral caros e demorados.
No entanto, como essas ferramentas detectam principalmente patologias de amiloide, a questão da detecção precoce de tau continua sendo um grande problema. Embora a PET-tau continue sendo um indicador confiável e preciso da carga de tau no cérebro, a utilidade do teste é limitada por disponibilidade, baixa resolução, alto custo, esforço e sensibilidade. Atualmente, os exames de PET-tau só conseguem detectar o sinal de emaranhados neurofibrilares quando um grande número deles está presente no cérebro. Nesse ponto, o grau de patologia cerebral é pronunciado e não é mais facilmente reversível.
Nesta pesquisa mais recente, Karikari e sua equipe, usando as ferramentas da bioquímica e da biologia molecular, identificaram uma região central da proteína tau que é necessária para a formação de emaranhados neurofibrilares. A detecção de locais dentro dessa região central de 111 aminoácidos, uma sequência que eles chamam de Tau 258-368, pode identificar proteínas tau propensas a aglomeração e ajudar a iniciar diagnósticos adicionais e tratamento precoce. Notavelmente, os dois novos locais de fosforilação p-tau-262 e p-tau-356 podem indicar com precisão o status de agregação de tau em estágio inicial, que pode ser reversível com intervenção apropriada.
“O beta-amiloide é o gatilho e o tau é o fósforo. Uma grande porcentagem de pessoas com depósitos de beta-amiloide no cérebro nunca desenvolverá demência. Mas quando os emaranhados de tau acendem em um exame cerebral, pode ser tarde demais para apagar o fogo e sua saúde cognitiva pode se deteriorar rapidamente”, disse Karikari. “A detecção precoce de emaranhados de tau propensos a emaranhados poderia identificar os indivíduos que provavelmente desenvolverão declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer e que poderiam ser ajudados com terapias de nova geração.”
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03400-0
