A atividade aumentada em uma via biológica específica pode explicar por que muitos pacientes com uma forma mortal de câncer de pele não respondem aos tratamentos mais recentes contra o câncer, mostra um novo estudo.
Publicado na revista Cancer Research online em 10 de junho, o estudo apresentou dados gerados a partir de experimentos com tecidos e células humanas de pacientes com melanoma avançado que foram implantados em camundongos. Os resultados descobriram alvos terapêuticos que poderiam limitar o crescimento do melanoma em pacientes cujo câncer não respondeu ao tratamento inicial com inibidores de checkpoint imunológico.
Liderado por pesquisadores da NYU Langone Health e seu Perlmutter Cancer Center, o estudo se concentrou em um subgrupo de pacientes com melanoma com mutações no gene neurofibromina 1 (NF1). Mutações no NF1 — alterações aleatórias nas "letras" moleculares que compõem o código de DNA deste gene — são apenas um tipo entre várias mutações, incluindo aquelas nos genes BRAF, NRAS e PARP, que estão ligadas a muitos casos de câncer, especialmente melanoma. Estima-se que até 27% dos pacientes com melanoma tenham mutações no NF1.
Embora a imunoterapia, que estimula o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas como faria com um vírus invasor, tenha se mostrado um tratamento bem-sucedido, ela não funciona bem para mais da metade dos pacientes com melanoma com mutação no NF1.
Para investigar por que esses pacientes eram resistentes ao tratamento, os investigadores examinaram células tumorais de 30 pacientes com melanoma que não responderam à imunoterapia. Mutações no NF1 foram encontradas em 40% dessas amostras de melanoma. As amostras vieram do extenso repositório da NYU Langone de mais de 6.000 pacientes com melanoma.
Testes moleculares mostraram que a via de sinalização construída em torno de uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) estava mais ativa nas células de melanoma com mutação no NF1 do que nas células com outras mutações de genes de melanoma. O aumento da atividade do EGFR tem sido associado há muito tempo ao crescimento celular anormal em tumores e à menor sobrevida em vários tipos de câncer. Os pesquisadores também descobriram que as células de melanoma com mutação no NF1 dependiam do aumento da atividade do EGFR para sobreviver, independentemente da presença de outras mutações.
Como os medicamentos inibidores de EGFR já são usados para tratar alguns cânceres de cabeça e pescoço, bem como cânceres colorretais e de pulmão, os pesquisadores então testaram dois medicamentos da classe, cetuximabe e afatinibe, em culturas de células com mutação no NF1 e em linhagens de células cancerígenas sem mutações no NF1. Após o transplante de ambos os tipos de células tumorais em camundongos e seu tratamento com esses medicamentos, os resultados mostraram que ambos os inibidores de EGFR foram eficazes contra células e tumores transplantados com mutações no NF1, e não tiveram efeito em melanomas sem mutações no NF1.
O melanoma metastático, como a doença é formalmente chamada, mata quase 10.000 americanos anualmente.
O financiamento para o estudo foi fornecido por subsídios dos National Institutes of Health P50CA225450, U54CA263001 e P30CA016087. Apoio financeiro adicional foi fornecido pelo subsídio da Melanoma Research Foundation 1287389.
