A metformina é o antidiabético oral mais utilizado no mundo há décadas e é considerada o tratamento de primeira linha para o diabetes tipo 2 – especialmente em pacientes com sobrepeso. O princípio ativo pertence ao grupo das biguanidas e reduz os níveis de açúcar no sangue de várias maneiras, sem sobrecarregar o pâncreas.
Mecanismo de ação em nível bioquímico
- Inibição da gliconeogênese hepática
O efeito central da metformina é a supressão da produção de glicose no fígado. O princípio ativo ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um sensor central de energia celular. A AMPK inibe a transcrição de enzimas-chave da gliconeogênese, como a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e a glicose-6-fosfatase (G6Pase). Ao mesmo tempo, a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (Complexo I) é levemente inibida, o que reduz os níveis de ATP, aumenta a razão AMP/ATP e ativa ainda mais a AMPK. Isso diminui a liberação hepática de glicose – especialmente em jejum. - Melhora da sensibilidade à insulina na periferia
Através da ativação da AMPK nas células musculares e de gordura, o transportador de glicose GLUT4 é translocado em maior quantidade para a membrana celular. Isso aumenta a captação de glicose dependente de insulina na musculatura esquelética – o maior consumidor de glicose do corpo. - Retardo da absorção intestinal de glicose
A metformina inibe parcialmente os cotransportadores de sódio-glicose (SGLT1) no intestino delgado, reduzindo assim a absorção de glicose pós-prandial. Ao mesmo tempo, ocorre um leve aumento nos níveis de GLP-1 (Peptídeo-1 semelhante ao glucagon), o que aumenta a secreção de insulina e inibe a liberação de glucagon. - Efeito neutro a redutor de peso
A metformina reduz a secreção de insulina (porque menos glicose vem do fígado), diminui a sensação de fome e promove um leve balanço energético negativo. Muitos pacientes perdem 1 a 3 kg de peso corporal.
Por que o álcool é proibido com metformina – o risco de acidose lática
A metformina inibe – como descrito – o Complexo I mitocondrial da cadeia de transporte de elétrons. Isso aumenta a razão NADH/NAD? e inibe a piruvato desidrogenase. O piruvato é convertido em lactato em maior quantidade (formação de lactato ?). Normalmente, o lactato é reconvertido em glicose no fígado através do ciclo de Cori. No entanto, em concentrações mais altas de metformina ou em sobrecarga adicional (por exemplo, disfunção renal), a depuração hepática de lactato pode ser sobrecarregada.
O álcool potencializa massivamente esse efeito: o etanol é metabolizado no fígado via álcool desidrogenase (ADH) e aldeído desidrogenase (ALDH) a acetato – isso também gera NADH. O quociente NADH/NAD? aumenta ainda mais, a formação de lactato aumenta e a gliconeogênese é inibida ainda mais. Simultaneamente, a utilização hepática de lactato diminui. Em grandes quantidades de álcool, isso pode levar a uma grave acidose láctica (lactato >5 mmol/l, pH <7,35), que, se não tratada, tem uma letalidade de 20–50%.
Clinicamente relevantes são principalmente:
- Intoxicação alcoólica aguda ou abuso crônico de álcool
- Disfunção renal concomitante (a metformina é eliminada renalmente)
- Desidratação, hipóxia ou outras condições com formação de lactato (por exemplo, insuficiência cardíaca, sepse)
Portanto, a recomendação estrita é: evitar o álcool ou beber apenas quantidades muito pequenas (máximo de 1 dose padrão/dia para mulheres, 2 para homens), idealmente nenhuma sob metformina.
Resumo
A metformina reduz o açúcar no sangue principalmente pela inibição da produção hepática de glicose (AMPK ? ? gliconeogênese), melhorando a captação periférica de glicose (? GLUT4) e retardando a absorção intestinal – sem riscos relevantes de hipoglicemia. O risco de acidose láctica é muito baixo com função renal normal (<1:100.000 pacientes-ano), mas aumenta dramaticamente sob álcool, pois ambos os mecanismos aumentam sinergicamente o quociente NADH/NAD? e a formação de lactato.
A recomendação de ingestão permanece, portanto: comprimidos inteiros durante ou após a refeição – e evitar o álcool o máximo possível.
