A fibrose pulmonar (FP) é caracterizada pelo acúmulo excessivo de matriz extracelular. Isso leva à perda da arquitetura pulmonar e à deterioração da função pulmonar, resultando em insuficiência respiratória e morte. Apesar da disponibilidade de novos medicamentos eficazes, a incidência e a mortalidade da FP continuam a aumentar, enquanto sua patogênese ainda é mal compreendida. Um evento inflamatório precoce desencadeia um processo de reparo anormal que leva à fibrose. O controle da população de macrófagos M2 representa uma estratégia terapêutica promissora; no entanto, a identificação dos mecanismos que regulam sua polarização é crucial.
Em um estudo recente publicado na revista „Genes & Diseases“, pesquisadores do Hospital Infantil do Hospital Universitário Médico de Chongqing e do Hospital Infantil da Faculdade de Medicina da Universidade Jiaotong de Xangai demonstraram que a redução ou inibição do receptor 3 de esfingosina-1-fosfato ( S1pr3 ), um receptor para a molécula de sinalização lipídica esfingosina-1-fosfato, alivia a FP induzida por bleomicina (BLM) em camundongos. A deterioração da função pulmonar é caracterizada por uma redução na infiltração de macrófagos M2, atribuída à atenuação da polarização de macrófagos M2 pela supressão da via de sinalização PI3K/Akt-Stat3.
Os autores demonstraram que i) a bleomicina superexpressa a expressão de S1pr3 nos estágios iniciais da fibrose, com um aumento concomitante na expressão dos marcadores fibróticos colágeno I e fibronectina, ii) a expressão de S1pr3 era significativamente maior em macrófagos no tecido de FP de camundongos e iii) a superexpressão de S1pr3 promove a polarização de macrófagos M2 na FP induzida por BLM.
Estudos adicionais usando um modelo de camundongo com deleção específica de S1pr3 em mieloides (os camundongos LysM-Cre+/S1pr3flox/flox-, definidos como camundongos S1pr3-CKO-) e seus irmãos de ninhada (os camundongos LysM-Cre?/S1pr3flox/flox-, definidos como camundongos S1pr3-C-) como controles demonstraram que i) a deleção específica de S1pr3 em macrófagos alivia os danos pulmonares e a fibrose induzidos por BLM em camundongos e ii) S1pr3 regula a progressão da FP influenciando a infiltração de macrófagos M2 no pulmão.
Outros experimentos com macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs) gerados a partir de camundongos S1pr3-C e S1pr3-CKO e submetidos à estimulação com IL-4 mostraram que a deficiência de S1pr3 enfraquece a polarização M2 de macrófagos induzida por IL-4. A estimulação com IL-4 aumentou significativamente os níveis de p-PI3K, p-Akt e p-Stat3 em BMDMs S1pr3-C em comparação com BMDMs S1pr3-CKO, sugerindo que S1pr3 afeta a polarização de macrófagos M2 regulando a via de sinalização PI3K/Akt-Stat3. Além disso, a administração dos inibidores de S1pr3 CAY10444 e TY52156 na fase inicial de inflamação de lesão pulmonar induzida por BLM atenuou a fibrose, reduzindo a polarização de macrófagos M2, o que sugere que inibidores específicos de S1pr3 são uma intervenção viável contra PF.
Em resumo, este estudo demonstra que S1pr3 contribui para PF, modulando a polarização de macrófagos M2 através da via de sinalização PI3K/Akt-Stat3. Além disso, os inibidores de S1pr3 foram eficazes contra PF em camundongos, sugerindo que essas moléculas representam uma potencial estratégia terapêutica para humanos.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101244
