O Mieloma Múltiplo é uma doença cancerígena na qual as células imunes da medula óssea, chamadas plasmócitos, sofrem uma degeneração. Os plasmócitos são responsáveis pela produção de anticorpos. Cada pessoa possui uma variedade de plasmócitos diferentes, que produzem anticorpos diferentes em grande quantidade. Dessa forma, o corpo pode reconhecer e combater diferentes patógenos. No caso do Mieloma Múltiplo, um único plasmócito se desenvolve em uma célula tumoral. Ela se multiplica descontroladamente e forma uma população celular monoclonal, ou seja, surgem muitas células que são todas exatamente iguais e inicialmente geneticamente idênticas. Elas também produzem frequentemente anticorpos em grande quantidade ou fragmentos deles – no entanto, estes são ineficazes.
No decorrer da doença, geralmente surgem vários focos tumorais em muitos locais da medula óssea, daí o nome: Mieloma Múltiplo, ou seja, múltiplo. Imunodeficiência, insuficiência renal, perda óssea e fraturas ósseas são apenas algumas das consequências do crescimento celular descontrolado. Apesar dos avanços terapêuticos e da introdução de novas imunoterapias celulares, ainda não há cura para o Mieloma Múltiplo hoje. Uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Jan Krönke, da Clínica Médica com foco em Hematologia, Oncologia e Imunologia Tumoral da Charité – Universitätsmedizin Berlin, e pelo Dr. Philipp Mertins, chefe da plataforma tecnológica de Proteômica do Max Delbrück Center e do Berlin Institute of Health na Charité (BIH), buscou, portanto, novas abordagens diagnósticas e terapêuticas.
Qual caminho o tumor segue?
Cada doença cancerígena é diferente, inclusive no Mieloma Múltiplo. Os focos tumorais se desenvolvem de maneira individualmente diferente e com velocidades distintas. Isso dificulta a avaliação do curso da doença e a escolha do tratamento ideal. Enquanto plasmócitos alterados às vezes se espalham pouco, em outros casos eles se comportam de forma extremamente agressiva, o que está associado a um prognóstico desfavorável para o curso posterior da doença.
O que, então, torna os cursos do Mieloma Múltiplo tão diferentes? Em conjunto com especialistas em análise de proteínas do Max Delbrück Center e do BIH, os pesquisadores investigaram em detalhes as alterações genéticas e moleculares nas células tumorais de um grupo de mais de cem pacientes. Foram incluídos dados de pacientes do Grupo de Estudo Alemão para Mieloma Múltiplo (DSMM), coordenado pelo Hospital Universitário de Würzburg. Assim, os pesquisadores também puderam incluir dados clínicos de pacientes tratados de forma uniforme ao longo de um período de oito anos ou mais após o diagnóstico inicial.
Sistêmica e grandes volumes de dados
Enquanto para outros tipos de câncer as alterações no genoma e seus efeitos no proteoma já são bem descritas, este é o primeiro estudo proteogenômico abrangente para o mieloma múltiplo. “Para esclarecer os mecanismos da doença, os dados genéticos por si só não são suficientes”, diz o Dr. Mertins. “Queríamos saber quais consequências as alterações genéticas têm no nível das proteínas e correlacionar esses dados moleculares biológicos com o curso real da doença em pacientes.” A equipe contou com o apoio de especialistas da Charité, BIH e do Consórcio Alemão para Pesquisa Translacional do Câncer (DKTK) na coleta e análise das extensas quantidades de dados.
Métodos recentes de espectrometria de massa permitiram criar o perfil de proteínas de células plasmáticas malignas e compará-lo com o perfil de células plasmáticas saudáveis de indivíduos não doentes. O resultado: tanto as alterações genéticas quanto as alterações nas vias de sinalização levam à ativação descontrolada das células cancerígenas. Processos regulatórios no nível das proteínas tiveram uma influência maior. Os pesquisadores conseguiram identificar uma constelação de proteínas que, independentemente de fatores de risco conhecidos, indica um curso particularmente agressivo da doença.
“As descobertas ajudarão a classificar melhor os pacientes em subgrupos no futuro e, assim, personalizar o tratamento”, conclui o Prof. Krönke. “Identificamos proteínas e vias de sinalização importantes que podem ser a base para terapias ainda mais eficazes e toleráveis para o mieloma múltiplo, por exemplo, para imunoterapias como a terapia com células CAR-T.” Os cientistas investigarão em etapas futuras quais das estruturas-alvo encontradas são realmente adequadas para novas abordagens terapêuticas.
Para a pesquisa e o desenvolvimento aplicado, o estudo é um recurso central, enfatiza a Dra. Evelyn Ramberger, primeira autora do estudo: “Para tornar o conjunto de dados complexo gerenciável, programamos uma ferramenta online interativa e de livre acesso.” Isso oferece aos pesquisadores de câncer acesso fácil aos resultados e permite que eles usem as informações para o desenvolvimento de novas terapias e testes para o controle terapêutico. Assim, pacientes com uma forma particularmente agressiva de mieloma múltiplo podem ser tratados com uma terapia mais intensiva logo no início.
*Ramberger E et al. The proteogenomic landscape of multiple myeloma reveals insights into disease biology and therapeutic opportunities. Nature Cancer 2024 Jun 28. doi: 10.1038/s43018-024-00784-3
Espectrometria de massa
A espectrometria de massa é um método técnico para analisar a massa de moléculas e átomos. A substância a ser examinada é ionizada e transferida para uma fase gasosa. Os íons resultantes são fortemente acelerados por um campo elétrico e classificados na unidade de análise do espectrômetro de massa de acordo com a relação entre sua massa e sua carga. O espectro de massa de uma substância fornece informações sobre sua composição molecular. Portanto, a espectrometria de massa é adequada para a identificação, caracterização e quantificação de uma variedade de biomoléculas, como proteínas, metabólitos, açúcares e gorduras, que se comportam de maneira diferente dependendo da condição da doença e do indivíduo.
Sobre o estudo
O estudo foi apoiado pelo Consórcio Alemão para Pesquisa Translacional em Câncer (DKTK), pela Sociedade Alemã de Amparo à Pesquisa (DFG), pelo Ministério Federal de Educação e Pesquisa (BMBF), pelo programa “Mass spectrometry in Systems Medicine” (MSCorSys), pela Fundação Wilhelm Sander e pela Sociedade do Câncer de Berlim. Além de pesquisadores da Charité, do Berlin Institute of Health na Charité (BIH) e do Centro Max Delbrück, especialistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), das Clínicas Universitárias de Würzburg e Ulm, e do Grupo de Estudo Alemão de Mieloma Múltiplo (DSMM, coordenação Prof. Stefan Knop e Prof. Hermann Einsele) contribuíram significativamente para o trabalho.
