O grupo de pesquisa de Malte Gersch no Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular em Dortmund decifrou o mecanismo de ação de um medicamento promissor contra Parkinson e insuficiência renal crônica. Através de engenharia de proteínas inovadora, a equipe esclareceu a interação de um inibidor com a proteína mitocondrial USP30, que desempenha um papel central na doença de Parkinson. Essas descobertas lançam as bases para o desenvolvimento de terapias direcionadas contra doenças neurodegenerativas e outros quadros clínicos.
Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum após o Alzheimer e leva à falta do neurotransmissor dopamina devido à perda de neurônios no tronco cerebral. Sintomas típicos incluem tremores e diminuição da força muscular. Ainda não existe um tratamento causal, apenas terapias sintomáticas estão disponíveis. A pesquisa, portanto, foca em novos medicamentos que poderiam regenerar neurônios danificados e interromper a perda celular. Um ponto de partida promissor é o controle de qualidade das mitocôndrias, as usinas de energia das células, que são especialmente essenciais para os neurônios que consomem muita energia.
Em células saudáveis, as mitocôndrias passam por uma rigorosa verificação. Mitocôndrias danificadas são marcadas pela proteína ubiquitina e degradadas através da mitofagia. Na forma hereditária de Parkinson, esse processo é interrompido, pois enzimas-chave da mitofagia estão alteradas. Uma enzima central, a desubiquitinase USP30, remove as marcações de ubiquitina de mitocôndrias defeituosas, impedindo assim sua degradação. Um inibidor de USP30, atualmente em estudo clínico, poderia promover a mitofagia e melhorar a função nervosa, tornando-o um candidato potencial para o tratamento de Parkinson e insuficiência renal crônica.
O mecanismo de ação exato desse inibidor não era claro até agora, pois a estrutura flexível da USP30 dificultava a análise molecular. A cristalografia de raios-X, necessária para visualizar interações proteína-ligante, era dificilmente possível devido à mobilidade da proteína. A equipe de Malte Gersch, portanto, desenvolveu um método inovador: através da produção de proteínas quiméricas, o estudante de doutorado Nafizul Kazi combinou elementos de outras proteínas desubiquitinases com a USP30 para criar uma variante "fotogênica". As imagens de difração obtidas revelaram que o inibidor interage com a USP30 de duas maneiras: ele se liga a uma região anteriormente desconhecida que se abre apenas pela interação, bem como a um "hotspot" acessível que também é relevante para outros inibidores.
Essas descobertas são um avanço para o desenvolvimento posterior do ingrediente ativo e para o desenvolvimento de novas moléculas contra USP30. A mitofagia e as enzimas desubiquitinase desempenham um papel não apenas na doença de Parkinson, mas também em doenças tumorais e em defesas imunológicas enfraquecidas. A estratégia de proteínas quiméricas poderia permitir a análise de outras enzimas relevantes para doenças e impulsionar o desenvolvimento de inibidores específicos para diversas doenças. As novas descobertas criam uma base sólida para abordagens terapêuticas inovadoras que poderiam abordar outros quadros clínicos além da doença de Parkinson.
