A serina/treonina quinase PAK1, superexpressa em muitos tipos de câncer, estabiliza mRNAs de fatores oncogênicos, impulsionando assim o crescimento e a metástase no carcinoma colorretal (CRC). Pesquisadores do Jiangsu Institute of Cancer Research e do Affiliated Cancer Hospital da Nanjing Medical University demonstraram em um estudo que PAK1 atua através da via mTOR-S6K, mantendo a estabilidade do mRNA de genes como PRSS3, CD44, PROS1 e SAA1.
O knockout de PAK1 mediado por CRISPR/Cas9 e a superexpressão viral lentiviral em linhagens celulares demonstraram que a inibição de PAK1 suprime a proliferação, migração e invasão in vitro. Análises de expressão gênica mostraram enriquecimento em vias associadas a PI3K/AKT/mTOR; investigações proteômicas com aquisição independente de dados (DIA) revelaram forte desregulação dos mencionados proteínas após o desligamento de PAK1. Experimentos com Actinomicina D confirmaram que PAK1 impede a degradação do mRNA, amplificando assim os sinais oncogênicos.
O bloqueio farmacológico com o inibidor ATP-competitivo PF3758309 (PF-309) induziu rápida degradação de mRNA e suprimiu múltiplas vias oncogênicas. Em combinação com Oxaliplatina, um efeito sinérgico foi observado, revertendo a quimiorresistência e induzindo regressão tumoral em organoides derivados de pacientes e em modelos in vivo.
O estudo, publicado em 19 de fevereiro de 2026 na revista Genes & Diseases, estabelece PAK1 como um potencial alvo terapêutico para sensibilizar tumores de CRC à quimioterapia padrão. O trabalho foi financiado pela National Natural Science Foundation of China e programas regionais.
Os resultados são baseados em análises in vitro e pré-clínicas abrangentes e destacam o papel de PAK1 na regulação pós-transcricional. Eles abrem perspectivas para terapias direcionadas que poderiam contornar mecanismos de resistência. No entanto, as descobertas são limitadas a modelos celulares e experimentais em animais; a validação clínica em coortes de pacientes ainda está ausente. Mais estudos são necessários para verificar a transferibilidade para tumores humanos e avaliar possíveis efeitos off-target de inibidores de PAK1.
