Pesquisadores do Instituto Helmholtz de Pesquisa Farmacêutica Saarland (HIPS) descobriram que o princípio ativo Tolcapona, aprovado há anos para o Parkinson, bloqueia a proteína de ligação de açúcar LecA da superbactéria hospitalar Pseudomonas aeruginosa. Essa descoberta abre uma abordagem promissora para novos princípios ativos contra um dos patógenos multirresistentes mais perigosos. Os resultados foram publicados na "Angewandte Chemie International Edition".
P. aeruginosa usa LecA para se ligar a células humanas, infectá-las e formar biofilmes protetores. Se LecA for inibida, a bactéria perde sua virulência patogênica e se torna novamente suscetível ao sistema imunológico e a antibióticos. Tais bloqueadores de virulência exercem ainda menor pressão seletiva e dificultam a formação de resistência.
O ponto de partida foi a observação de que compostos contendo catecol, como a Tolcapona, se ligam fracamente à LecA. Testes extensivos confirmaram: a Tolcapona interage especificamente e não apenas de forma inespecífica. Análises de estrutura cristalina mostraram que ela se liga no mesmo local que os açúcares naturais. Uma triagem de mais de 3.200 substâncias de uma biblioteca da Roche forneceu vários derivados da Tolcapona que inibem a LecA significativamente mais forte – alguns tão eficazes quanto os padrões ouro anteriores baseados em açúcares.
"A Tolcapona é um ponto de partida claramente definido para o desenvolvimento de novos bloqueadores de virulência contra P. aeruginosa", explica o Prof. Alexander Titz, chefe do grupo de Biologia Química de Carboidratos do HIPS. Os melhores candidatos serão agora otimizados. Como muitas das moléculas identificadas não foram consideradas para esse fim até agora, os pesquisadores veem um grande potencial para melhorias adicionais. A abordagem pode ajudar a combater infecções com o patógeno crítico da OMS de forma mais eficaz e com menor resistência.
Publicação original:
S. Leusmann, E. Siebs, S. Kuhaudomlarp, A. Varrot, A. Imberty, B. Kuhn, C. Lerner, U. Grether, A. Titz. O Medicamento para Doença de Parkinson Tolcapona e Análogos são Potentes Inibidores Glicomiméticos da Lectina LecA de Pseudomonas aeruginosa. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202508864. DOI: 10.1002/anie.202508864
https://doi.org/10.1002/anie.202508864
