Um cirurgião pode remover um câncer de mama, mas mesmo o bisturi mais habilidoso pode não conseguir remover todas as células – especialmente se as células se espalharam do local original da doença para outras partes do corpo. Essa proliferação e migração de células de câncer de mama estão ligadas a muitos mecanismos moleculares ainda desconhecidos, mas pesquisadores da Universidade de Hiroshima decifraram pelo menos um mecanismo. Com sua descoberta, eles também podem ter demonstrado como curtas cadeias de blocos de construção de proteínas podem servir como um novo medicamento contra o câncer.
A equipe publicou suas descobertas em 9 de abril no British Journal of Pharmacology. O foco foi no receptor 2 de peptídeo intestinal vasoativo (VIPR2), uma molécula receptora que se liga a dois hormônios diferentes. Em um estado saudável, o VIPR2 regula o ritmo circadiano, o sistema imunológico, a liberação de insulina e muito mais. No entanto, o receptor pode ser superexpresso, o que significa que pode estar presente em quantidades excessivas no corpo. Quando superexpresso, o VIPR2 pode contribuir para o crescimento e metástase aumentados de células de câncer de mama. Além disso, quando superexpresso, o VIPR2 pode se ligar a si mesmo e formar um chamado dímero.
De acordo com o coautor correspondente Satoshi Asano, professor assistente no Departamento de Farmacologia Celular e Molecular da Graduate School of Biomedical and Health Sciences da Universidade de Hiroshima, sabe-se que receptores de proteína como o VIPR2 se homodimerizam – o que significa que dois deles podem se ligar um ao outro – e que essas moléculas diméricas podem ter propriedades diferentes dos componentes individuais, conhecidos como monômeros.
Neste estudo, os pesquisadores primeiro demonstraram que o VIPR2 interage consigo mesmo, homodimerizando. Em modelos celulares e um modelo de camundongo, eles então mostraram que o VIPR2 dimérico está envolvido no crescimento e metástase de tumores mamários através do sítio de ligação pelo qual as duas moléculas de VIPR2 interagem uma com a outra. Este sítio de ligação, conhecido como domínios transmembrana (TM)3 e TM4, pode aumentar a dimerização entre duas moléculas de VIPR2 ou impedir a ligação. Crucialmente, se as células expressam cadeias de aminoácidos – os blocos de construção das proteínas – chamadas peptídeos TM3-4. Esses peptídeos interferem especificamente na interação dos domínios transmembrana com o VIPR2.
“Descobrimos que o VIPR2 se movia mais para longe um do outro em células que expressavam peptídeos TM3-4. Isso sugere que TM3-4 impede a dimerização do VIPR2”, disse Asano. “Células de câncer de mama que expressavam a região TM3-4 de forma estável mostraram crescimento tumoral suprimido e metástase reduzida nos linfonodos.”
Este processo de quebra de dímeros é chamado de desdimerização.
“A expressão de TM3-4 desdimerizou o VIPR2, resultando em afinidade reduzida por certas proteínas e na incapacidade de participar da ativação de vias de sinalização envolvidas na proliferação celular e metástase”, disse o coautor Yukio Ago, professor do Departamento de Farmacologia Celular e Molecular da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas e da Saúde da Universidade de Hiroshima. “Como a expressão de TM3-4 pôde suprimir a progressão das células de câncer de mama, planejamos verificar o efeito anticâncer do peptídeo TM3-4 purificado em modelos animais. Nosso objetivo é desenvolver novos medicamentos anticâncer que visem células cancerígenas onde a dimerização é aumentada pela expressão elevada de VIPR2.”
