Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e seus colaboradores descobriram uma nova maneira pela qual os genes RAS, que são comumente mutados em câncer, podem impulsionar o crescimento do tumor além de seu papel conhecido na sinalização na superfície celular. O RAS mutante, eles descobriram, ajuda a iniciar uma série de eventos envolvendo o transporte de proteínas nucleares específicas que levam ao crescimento descontrolado do tumor, de acordo com um estudo publicado em 11 de novembro de 2024, na Nature Cancer.
Os genes RAS são os segundos genes mais frequentemente mutados em câncer, e as proteínas RAS mutantes são os principais impulsionadores de alguns dos cânceres mais letais, incluindo quase todos os cânceres de pâncreas, metade dos cânceres colorretais e um terço dos cânceres de pulmão. Décadas de pesquisa mostraram que as proteínas RAS mutantes promovem o desenvolvimento e o crescimento de tumores ativando proteínas específicas na superfície celular, criando um fluxo constante de sinais dizendo às células para crescer.
“Este é o primeiro estudo a mostrar que os genes RAS mutados podem promover o câncer de uma maneira totalmente nova”, disse o autor do estudo Douglas Lowy, M.D., vice-diretor do Instituto Nacional do Câncer (NCI) do NIH. “A descoberta do papel adicional das proteínas RAS tem implicações empolgantes para a melhoria do tratamento.”
Medicamentos que bloqueiam as proteínas RAS mutantes estão disponíveis como tratamentos contra o câncer há apenas alguns anos e foram aprovados pela Food and Drug Administration para tratar câncer de pulmão e sarcoma. Embora seu desenvolvimento tenha sido um grande sucesso científico, os inibidores de RAS tiveram até agora um impacto limitado nos resultados dos pacientes, melhorando a sobrevida em apenas alguns meses na maioria das pessoas.
Há mais de 35 anos, um grupo liderado pelo Dr. Lowy contribuiu para os primeiros estudos que identificaram o RAS como um gene causador de câncer e ajudaram a explicar como ele promove o crescimento do tumor. Neste novo estudo, a equipe de pesquisa descobriu que o RAS mutante está diretamente envolvido no processo de liberação de uma proteína nuclear chamada EZH2 de um complexo transportado do núcleo para o citoplasma. Uma vez liberado, o EZH2 facilita a degradação de uma proteína supressora de tumor chamada DLC1. O bloqueio do RAS mutante impediu a liberação do EZH2, restaurando a atividade do DLC1.
Em experimentos em linhagens celulares de câncer de pulmão humano e modelos de camundongos de câncer de pulmão, os pesquisadores descobriram que a combinação de inibidores de RAS com diferentes medicamentos direcionados contra o câncer que reativam a atividade supressora de tumor do DLC1 teve uma atividade potente contra o câncer — mais potente do que a dos inibidores de RAS isoladamente.
O estudo também encontrou evidências de que as proteínas RAS mutantes desempenham essa mesma função em outros tipos de câncer, sugerindo que esse mecanismo pode ser uma característica geral de cânceres com genes RAS mutados.
Os pesquisadores acreditam que sua descoberta pode ter aplicações potenciais para o tratamento de cânceres impulsionados por RAS. Eles começaram a investigar como essa função para RAS funciona especificamente no câncer de pâncreas, pois existem tratamentos eficazes muito limitados para esse tipo de câncer.
“Novas combinações de tratamento podem um dia ser desenvolvidas levando em consideração esse novo papel do RAS”, disse o Dr. Lowy.
