Inibidores de CDK4/6, já aprovados pela FDA para tratar outros tipos de câncer, estão mostrando os primeiros sinais promissores no tratamento de um subtipo de glioma pediátrico de alto grau, de acordo com novas pesquisas do Dana-Farber Cancer Institute e do Institute of Cancer Research em Londres. O tratamento de um paciente com uma segunda recidiva desse subtipo de glioma e sem outras opções de tratamento resultou em 18 meses de sobrevida livre de progressão.
“Finalmente, mais terapias direcionadas para diferentes tipos de tumores cerebrais estão chegando ao mercado”, diz a principal autora Mariella Filbin, MD, PhD, codiretora do Centro de Excelência em Tumores Cerebrais do Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center e líder de pesquisa do Programa de Neuro-Oncologia Pediátrica do Dana-Farber. “Nossos pacientes precisam urgentemente dessas novas opções de tratamento.”
O estudo é publicado na revista Cancer Cell.
Gliomas de alto grau são a causa mais comum de morte relacionada ao câncer em crianças e adolescentes. Existem poucas terapias direcionadas eficazes para esses cânceres, e apenas cerca de um quinto das crianças diagnosticadas com glioma de alto grau sobrevivem mais de cinco anos.
Um subtipo de glioma de alto grau, o glioma hemisférico difuso com mutação H3G34R/V (DHG-H3G34), ocorre tipicamente na adolescência e representa cerca de 30% dos gliomas de alto grau na infância. Antes deste trabalho de pesquisa, acreditava-se que esses cânceres se originavam de células gliais, que fornecem uma estrutura de suporte para os neurônios que transmitem sinais no cérebro.
Filbin e sua equipe descobriram, surpreendentemente, que as células tumorais se assemelham mais a neurônios. A equipe fez essa descoberta usando sequenciamento unicelular multicêntrico – a análise de genes e proteínas ativos em células individuais nas amostras de tumor;
“Assim que soubemos com quais tipos de células estávamos lidando, pudemos começar a procurar por vulnerabilidades terapêuticas”, diz Filbin.
Para descobrir essas vulnerabilidades, o laboratório de Filbin realizou um rastreamento CRISPR nessas células tumorais semelhantes a neurônios. Esse rastreamento desativa genes em todo o genoma humano, um por um, para ver se algum dos 20.000 genes é essencial para a sobrevivência das células. Eles encontraram várias vulnerabilidades, muitas das quais são específicas para células cancerígenas semelhantes a neurônios. No entanto, a maioria desses genes ainda não é alvo de medicamentos conhecidos.
Os resultados do rastreamento também apontaram o CDK6 como uma vulnerabilidade central. O CDK6 é um gene que regula o ciclo de divisão celular e desempenha um papel importante nas decisões de destino celular durante a diferenciação celular. Vários inibidores de CDK4/6 já são aprovados para tratar outros tipos de câncer, como o câncer de mama;
Pouco depois de concluir o rastreio, Filbin soube que o laboratório do coautor sênior Chris Jones, PhD, do Institute of Cancer Research em Londres, havia realizado um rastreio CRISPR semelhante com resultados semelhantes. "Nós nos unimos e combinamos nossos dados", diz Filbin.
O próximo passo foi testar inibidores de CDK4/6 em modelos de tumores derivados de pacientes. Não há um arquivo público para essa forma rara de tumor cerebral, então todas as amostras testadas vieram de pacientes tratados no Boston Children's Hospital e em hospitais em Viena, Londres, Roma, Hamburgo e Munique.
A equipe confirmou primeiro que três inibidores de CDK4/6, ribociclib, palbociclib e abemaciclib, podiam atravessar a barreira hematoencefálica. No entanto, o ribociclib apresentou várias vantagens, incluindo melhor tolerabilidade em concentrações mais altas e maior especificidade para CDK6. Em modelos de camundongos com xenotransplantes derivados de pacientes, o tratamento com ribociclib retardou o crescimento do tumor e prolongou a sobrevida.
Quando o coautor Fernando Carseller, MD, do Royal Marsden Hospital soube desse trabalho, ele entrou em contato com Filbin. Ele tinha um paciente, um menino de treze anos, cujo câncer havia retornado duas vezes. Não havia outras opções de tratamento. O ribociclib já havia sido testado em ensaios clínicos em crianças no passado, então a equipe tinha os dados necessários sobre dosagem e segurança para administrar o medicamento com segurança.
Sob tratamento com ribociclib, o câncer do paciente não progrediu por 18 meses. Filbin e Karen Wright, MD, MS, uma colaboradora clínico-científica do Centro de Tumores Cerebrais do Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, agora estão colaborando com o Connect Consortium, o Collaborative Network for Neuro-oncology Clinical Trials, para iniciar um ensaio clínico global de ribociclib em pacientes com esse subtipo de glioma de alto grau antes de outros tratamentos.
"Queremos ver como a monoterapia funciona antes que ocorra uma recidiva", diz Filbin.
No entanto, o tratamento provavelmente não será suficiente para uma cura. Filbin e Jones descobriram em seu estudo que a inibição de CDK6 nem sempre mata as células cancerígenas. Em vez disso, às vezes leva a uma interrupção do ciclo celular que permite que as células continuem a se diferenciar em neurônios - embora não em bons neurônios.
"São neurônios tortos e ainda são células cancerígenas", diz Filbin, que agora está focado em encontrar outros medicamentos que possam ser combinados com o ribociclib para tratar o câncer com mais eficácia.
“Chegamos a um ponto em que estamos começando a ver efeitos positivos com um medicamento”, diz Filbin. “Assim como na leucemia décadas atrás, onde um único medicamento mostrava pouco efeito, começamos a administrar vários medicamentos, e agora temos uma taxa de cura muito alta em crianças com leucemia, essa é a nossa esperança.”
Sobre o Dana-Farber Cancer Institute
O Dana-Farber Cancer Institute é um dos principais centros de pesquisa e tratamento de câncer do mundo. A missão do Dana-Farber é reduzir o ônus do câncer por meio de pesquisa científica, atendimento clínico, educação, engajamento comunitário e defesa. Oferecemos os tratamentos mais recentes contra o câncer para adultos no Dana-Farber Brigham Cancer Center e para crianças no Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. O Dana-Farber é o único hospital em todo o país classificado entre os 5 melhores hospitais de câncer do país, tanto para adultos quanto para crianças, pelo U.S. News & World Report.
Como líder mundial em oncologia, o Dana-Farber dedica-se a um equilíbrio único e equilibrado entre pesquisa e tratamento do câncer, traduzindo os resultados das descobertas em novos tratamentos para pacientes locais e em todo o mundo, oferecendo mais de 1.100 ensaios clínicos.
