Forscher der McMaster University haben ein neues generatives künstliches Intelligenzmodell (KI) entwickelt, das die Arzneimittelentwicklung drastisch beschleunigen kann – und in ersten Tests hat es bereits ein brandneues Antibiotikum entworfen.
Die Entdeckung ist ein Beispiel dafür, wie KI die langsame und kostspielige Suche nach neuen antimikrobiellen Medikamenten drastisch verbessern könnte, da Bakterien und andere Mikroben ständig Resistenzen gegen unsere derzeitigen Medikamente entwickeln.
Das neue Modell SyntheMol-RL ist darauf trainiert, einen riesigen chemischen Raum von bis zu 46 Milliarden möglichen Verbindungen zu erkunden – weit mehr, als im Labor realistisch getestet werden kann, wo selbst groß angelegte Screenings auf etwa eine Million Moleküle begrenzt sind. Ausgehend von rund 150.000 molekularen „Bausteinen“ und 50 chemischen Synthesereaktionen soll das KI-Modell strukturell neuartige Antibiotika-Kandidaten generieren.
„Im Labor können wir chemische Verbindungen aus kleineren chemischen Fragmenten herstellen, die sich wie molekulare Legosteine zusammenfügen lassen“, erklärt Assistenzprofessor Jon Stokes , dessen Labor das neue Modell entwickelt hat. „SyntheMol-RL konfiguriert diese Fragmente auf unterschiedliche Weise, und zwar schneller als es Menschen je könnten, um neue, größere chemische Verbindungen zu erzeugen, die – basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen – antibakteriell wirken sollten .“
Stokes, Mitglied des Michael G. DeGroote Instituts für Infektionskrankheitsforschung , sagt, dass generative KI zwar immer effektiver bei der Entwicklung neuartiger Antibiotika-Kandidaten wird, wichtige Eigenschaften, die die klinische Wirksamkeit eines potenziellen Medikaments bestimmen, jedoch ohne umfangreiche und teure Labortests weiterhin schwer zu beurteilen sind.
„Es nützt nichts, wenn man im Labor eine neue antibakterielle Chemikalie entdeckt, die sich im Körper nicht auflöst, toxisch für menschliche Zellen ist oder nach ihrer Wirkung nicht abgebaut und ausgeschieden werden kann“, erklärt er. „Bleichmittel wirken antibakteriell – Feuer auch. Aber die anderen Kriterien erfüllen sie offensichtlich nicht. Gute Wirkstoffkandidaten müssen verschiedene Kriterien erfüllen, sonst werden sie nie zu einem zugelassenen Medikament.“
Frühere Versionen von SyntheMol entwickelten ausschließlich Moleküle mit antibakterieller Wirkung, ohne diese anderen wichtigen Eigenschaften zu berücksichtigen. Doch in den letzten zwei Jahren hat Stokes‘ Team – in Zusammenarbeit mit Forschern der Stanford University – das Modell so verfeinert, dass es nur noch antibakterielle Verbindungen generiert, die sich leicht im Labor herstellen lassen und wahrscheinlich im Körper löslich sind.
„Es gibt viele Konflikte zwischen antibakteriellen und wasserlöslichen Verbindungen“, erklärt Gary Liu, Doktorand in Stokes’ Labor und Hauptentwickler des neuen Modells. „In früheren Studien führte die Filterung von Verbindungen, die sowohl antibakteriell als auch wasserlöslich waren, nach unseren Vorgaben oft zu deutlich weniger vielversprechenden Wirkstoffkandidaten. Deshalb haben wir die Löslichkeit direkt in den Generierungsprozess integriert. Das Modell kann nun effizient Antibiotika-Kandidaten mit größerem klinischem Potenzial entwerfen.“
In einer neuen Studie , die am 23. April veröffentlicht und für das Titelbild der Juni-Ausgabe von Molecular Systems Biology ausgewählt wurde , stellte Stokes‘ Team sein verbessertes Modell auf die Probe. Sie beauftragten es mit der Entwicklung wasserlöslicher Antibiotika zur Behandlung von Infektionen durch Staphylococcus aureus – umgangssprachlich als „Staphylokokkeninfektionen“ bekannt – und erzielten schnell mehrere Treffer.
Aus einer Gruppe von 79 modellhaft vorgeschlagenen antibakteriellen Substanzen konzentrierte sich Stokes‘ Gruppe auf eine besonders interessante Verbindung – eine neuartige, wasserlösliche Verbindung, die wahrscheinlich antibiotische Aktivität gegen S. aureus aufwies .
Der neue, computerentwickelte Wirkstoffkandidat, den sie Synthecin nannten, wurde anschließend im Labor als topische Creme formuliert und an einer ansonsten medikamentenresistenten Wundinfektion in Mausmodellen getestet.
„Synthecin war bei der Bekämpfung der Infektion hochwirksam“, sagt Denise Catacutan, Doktorandin in Stokes’ Labor, die die experimentellen Teile der Studie leitete. „Es wirkte hervorragend als topisches Medikament und zeigt zudem vielversprechende Ansätze für eine zukünftige systemische Anwendung oder Optimierung.“
Die neue Studie unterstreicht zwar das Potenzial von Synthecin, doch das Team muss noch herausfinden, wie das Medikament Bakterien hemmt – ein entscheidender Schritt, so Stokes, um sein Sicherheitsprofil und damit seine Chancen auf eine zukünftige klinische Anwendung zu bestimmen. Seine Arbeitsgruppe beschäftigt sich derzeit intensiv mit diesen wichtigen Studien zum Wirkmechanismus.
