Chemiker und Informatiker nutzten KI, um neue Desinfektionsmittel zur Bekämpfung der wachsenden Bedrohung durch gefährliche „Supererreger“ zu finden.
Das Journal of Chemical Information and Modeling veröffentlichte seinen rechnerisch-experimentellen Rahmen für die Entwicklung von quaternären Ammoniumverbindungen, oder QACs, zur Abtötung von Bakterien.
Mit der Methode wurden 11 neue QACs identifiziert, die Aktivität gegen antimikrobiell resistente Bakterien aufweisen.
„Wir glauben, dass dies das erste Beispiel für den Einsatz von KI zur Entwicklung von Molekülen für Desinfektionsmittel ist“, sagt Bill Wuest, Chemieprofessor an der Emory University und einer der Hauptautoren der Studie. „Als Experimentalchemiker finde ich es bemerkenswert, dass eine Maschine bei der Entwicklung neuer Chemikalien hilft.“
„Wir haben einen effektiven Feedback-Kreislauf zwischen KI-Forschung, computergestützter Biochemie und experimenteller Chemie geschaffen“, sagt Liang Zhao, außerordentlicher Professor für Informatik an der Emory University. „Wir haben zwar bewiesen, dass unser Konzept zur Erzeugung von QACs funktioniert, sind aber auch der Ansicht, dass eine Vielzahl wissenschaftlicher Bereiche davon profitieren könnte.“
Weitere Hauptautoren, deren Labore gleichermaßen zu der Forschung beigetragen haben, sind: Amarda Shehu, eine Computerbiochemikerin an der George Mason University in Virginia; und Kevin Minbiole, ein experimenteller Chemiker an der Villanova University in Pennsylvania.
Ein Wettrüsten mit Mikroben
Schauen Sie sich die Inhaltsstoffe antimikrobieller Reinigungsmittel an – egal ob für den Haushalt oder das Krankenhaus – und Sie werden höchstwahrscheinlich QACs unter den Inhaltsstoffen finden. QACs sind günstig, einfach herzustellen und im Allgemeinen wirksam. Daher spielen sie seit über einem Jahrhundert eine führende Rolle bei der Desinfektion von Oberflächen wie Küchenarbeitsplatten und OP-Böden.
Während QACs relativ unverändert bleiben, entwickeln sich Bakterien ständig weiter – manchmal so, dass sie dem Angriff dieser Reinigungsmittel trotzen können. Es ist wie ein Wettrüsten im mikroskopischen Bereich. Und in letzter Zeit haben einige Mikroben begonnen, die Oberhand zu gewinnen und sich zu gefährlichen „Superkeimen“ zu entwickeln, die gegen QACs resistent sind.
Wuest und Minbiole, führende Experten auf dem Gebiet der zunehmenden Antibiotikaresistenz gegen Desinfektionsmittel, entwickeln innovative Methoden zur Modifizierung von QACs, um deren Wirksamkeit zu gewährleisten. Sie verändern die Struktur der QAC-Moleküle, synthetisieren diese neuen Verbindungen und testen anschließend deren Fähigkeit, Krankheitserreger abzutöten.
Es ist ein mühsamer und zeitaufwändiger Prozess.
Zhao fragte sich, ob KI dazu beitragen könnte, Prozesse zu beschleunigen. Er entwickelt Methoden des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz, um wissenschaftliche Entdeckungen und medizinische Diagnostik voranzutreiben.
„Die Entwicklung neuer Moleküle erfolgt traditionell einzeln durch Menschen im Chemielabor“, sagt Zhao. „Ein KI-Modell hingegen kann Tausende neuer Designs auf einmal liefern.“
Zhao „klopfte an Bills Tür“.
Nach einigem Hin und Her beschlossen sie, ein Team zu bilden, an dem auch die Labore von Shehu und Minbiole beteiligt sein sollten, um einen rechnerisch-experimentellen Rahmen für die QAC-Entdeckung zu entwickeln.
Das Projekt wurde von der National Science Foundation finanziert.
Aufbau einer Datenbank
Die meisten QACs bestehen aus einem Stickstoffatom im Zentrum von vier Kohlenstoffketten. Vereinfacht ausgedrückt: Der positiv geladene Kopf des Stickstoffzentrums wird von den negativ geladenen Phosphaten der Fettsäuren angezogen, die die Bakterienzellen umhüllen.
Sobald ein QAC an eine Bakterienzelle gebunden ist, wirken die Köpfe der Kohlenstoffketten wie Speerspitzen, die sowohl in die schützende Fettmembran als auch in die innere Zellmembran eindringen und so zum Zerfall des Bakteriums führen.
Wuest vermutet, dass die unsachgemäße Verwendung von Reinigungsmitteln ein Faktor dafür sein könnte, dass Bakterien Resistenzen gegen die abtötende Wirkung von QACs entwickeln. Zudem könnte der vermehrte Einsatz von Reinigungsmitteln während der COVID-19-Pandemie schwer abtötenden Krankheitserregern mehr Möglichkeiten zur Resistenzentwicklung gegeben haben, fügt er hinzu.
Im Laufe des letzten Jahrzehnts haben Wuest und Minbiole eine Bibliothek von Hunderten neuer QAC-Moleküle aufgebaut, die ihre Labore entworfen, synthetisiert und auf Toxizität gegenüber Säugetierzellen sowie auf antimikrobielle Aktivität gegen verschiedene Krankheitserreger getestet haben.
„Es ist der aussagekräftigste Datensatz für QACs, der derzeit verfügbar ist“, sagt Wuest.
Ein wesentlicher Grund für die Aussagekraft des Datensatzes, so fügt er hinzu, ist seine Standardisierung. Die Chemiker befolgten einheitliche Verfahren zur Prüfung und Kategorisierung der QACs und stellten die Ergebnisse einheitlich zusammen.
Ein Graphproblem
„Die Entwicklung eines effektiven Algorithmus für das Projekt war schwierig“, sagt Liang. „Wir mussten die Architektur des Modells so anpassen, dass es mathematisch so gestaltet werden konnte, dass es bestimmten chemischen Regeln folgt.“
Es handelte sich im Wesentlichen um ein Graphproblem, erklärt er. Die geometrische Struktur eines Moleküls lässt sich in Graphen abbilden, wobei Atome als Knoten und chemische Bindungen als Kanten behandelt werden.
Die Forscher zerlegten das Problem in einen hierarchischen, zweistufigen Generierungsprozess: einen Schritt für das Stickstoffzentrum eines QAC und einen weiteren Schritt für die zahlreichen Endgruppen des Moleküls. Anschließend konnten sie diese beiden Teile zusammenfügen.
Sie griffen auf 603 Moleküle aus dem QAC-Datensatz zurück, um den Algorithmus zu trainieren.
Das Modell generierte rund 300 Molekülstrukturen. Die Informatiker leiteten diese Ergebnisse zur Überprüfung an die Chemiker weiter. Um die Praktikabilität des entwickelten Ansatzes sicherzustellen, beschloss das Team, die Überprüfungszeit auf vier Stunden zu begrenzen.
Die Chemiker wandten systematische Entscheidungskriterien an, um auf die KI-generierten Moleküle zuzugreifen, darunter die geometrische Konformität von QAC, die Machbarkeit ihrer Synthese, ihre strukturelle Neuartigkeit und ihre vorhergesagte Fähigkeit zur antimikrobiellen Aktivität.
Die Expertenanalyse ergab, dass neun Prozent der generierten Moleküle gute Kandidaten für Synthese und Testung waren. Mehr als die Hälfte der Verbindungen (65 Prozent) waren nicht neu oder wiesen nur geringfügige Änderungen gegenüber bestehenden Verbindungen auf. Fünf Prozent wurden als für die Synthese unpraktikabel eingestuft.
Und 21 Prozent der generierten Moleküle waren ungültig – darunter 18 Prozent, die keine QACs waren, und drei Prozent, die keiner Kategorie von Verbindungen angehörten.
Verbesserung der Methode
Für einen zweiten experimentellen Arbeitsablauf optimierten die Forscher den Prozess.
Sie kuratierten die Bibliothek von 603 QAC-Verbindungen und behielten nur diejenigen bei, die Aktivität gegen vier gefährliche Bakterienstämme zeigten: Staphylococcus aureus , Enteroccus faecalis , Escherichia coli und Psudomonas aeruginosa .
Diese Zusammenstellung ergab 421 Verbindungen, die sie zum erneuten Trainieren des generativen KI-Modells verwendeten.
Die so generierten 2000 Kandidaten wurden einer automatisierten Strukturvalidierungsprüfung mittels eines Computerprogramms unterzogen, um nur chemisch valide Moleküle beizubehalten. Dieser Filter reduzierte die Anzahl der Kandidaten auf 800.
Diese 800 Moleküle wurden anschließend mithilfe eines computergestützten Klassifikators gefiltert, der ihre Aktivität gegen jeden der vier Bakterienstämme vorhersagte. Der Klassifikator bewertete jedes Molekül mit ein bis vier Punkten, je nachdem, gegen wie viele Stämme das Molekül voraussichtlich aktiv sein würde.
Dieser Filterprozess ergab 300 hochrangige Verbindungen, auf deren Bewertung sich die Laborchemiker innerhalb eines Zeitlimits von vier Stunden konzentrierten.
Dieser zweite experimentelle Arbeitsablauf verbesserte die Ergebnisse deutlich. Der Anteil ungültiger Ergebnisse sank von 21 Prozent auf null, während der Anteil der als synthetisierungswürdig eingestuften Verbindungen von 9 Prozent auf 38 Prozent anstieg.
Testen der Ergebnisse
Die Laborchemiker wählten 29 aus beiden Arbeitsabläufen generierte Moleküle aus, um sie zu synthetisieren und anschließend auf ihre Wirksamkeit zu testen. Die Ergebnisse lieferten 11 neue QACs mit experimentell validierter Fähigkeit zur Hemmung bakterieller Krankheitserreger.
„Eines dieser QACs zeichnet sich besonders durch seine breite Wirksamkeit gegen alle sieben Bakterienstämme aus, die wir in den Tests verwendet haben“, sagt Wuest. „Das schließt auch gramnegative Bakterien ein, die am schwersten abzutöten sind.“
Gramnegative Bakterienzellen besitzen zwei Membranen, was es einem Molekül erschwert, einzudringen, erklärt er.
Laut Wuest hat die Arbeit bereits das Interesse der Privatwirtschaft geweckt, da sie als potenzielles Modell zur Beschleunigung der Entdeckung neuer und wirksamerer Desinfektionsmittel dienen könnte.
Das Rahmenwerk dient auch Wissenschaftlern anderer Disziplinen als Modell dafür, wie Datensätze für potenzielle KI-Anwendungen gesammelt und standardisiert werden können.
„Diese Forschung hat uns unterdessen eine lange Liste von Leitstrukturen für weitere Untersuchungen geliefert“, sagt Wuest. „Wir lassen Studenten die generierten Verbindungen synthetisieren und testen, was eine gute Ausbildung für sie darstellt und wahrscheinlich zu weiteren Entdeckungen führen wird.“
Erstautorin der Studie ist Shiva Gaemi, Doktorandin an der George Mason University. Zu den Koautoren gehören die Emory-Doktoranden Bo Pan aus Liangs Arbeitsgruppe sowie Alice Wu und Elise Bezold aus Wuests Arbeitsgruppe. Weitere Autoren sind: Amanda Consylman, Ashley Petersen, Gabe Chang, Alice Wu und Diana McDonough, alle von der Villanova University, und Mark Forman von der Saint Joseph’s University in Philadelphia.
DOI
