Von den potenziellen Krebstherapeutika, die in klinische Phase-1-Studien eintreten, werden schätzungsweise 85%-97% nicht von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, was teilweise auf die Toxizität in normalen Geweben zurückzuführen ist. Solche Nebenwirkungen können langfristige Folgen haben, die insbesondere für die Behandlung von Kinderkrebserkrankungen von Belang sind, bei denen therapiebedingte Spätfolgen auch Jahrzehnte später chronische Gesundheitsprobleme verursachen können. Trotz dieser Herausforderung wird die Toxizität oft erst spät im Arzneimittelentwicklungsprozess bewertet, ein Paradigma, das die St. Jude-Gruppe angehen wollte.
“Krebsmedikamente weisen in klinischen Studien eine höhere Versagensrate auf als jede andere schwere Krankheit, sagte der entsprechende Autor Samuel BradyPhD, St. Jude Fachbereich Pharmazie & Pharmazeutische Wissenschaften&. “In der Vergangenheit haben wir bei der Suche nach Wirkstoffzielen in der Regel der Wirksamkeit Priorität eingeräumt, während Toxizität später oft berücksichtigt wurde. Unsere Arbeit zeigt, dass wir die Toxizität möglicherweise von Anfang an vorhersagen können, sodass wir uns nur auf die vielversprechenden Ziele mit geringerer Toxizität konzentrieren können, wie z IRS4.”
Feststellung einer krebsübergreifenden Abhängigkeit mit geringer Toxizität
Um Ziele mit sowohl starker krebshemmender Wirkung als auch geringer Toxizität zu identifizieren, eine Eigenschaft, die als hohe therapeutische Breite bezeichnet wird Brady und Kollegen entwickelten einen mehrstufigen Screening-Ansatz. Sie begannen mit der Betrachtung von Genen in der Abhängigkeitsabbildung Portal, eine Datenbank mit Genen, die Krebszellen zum Überleben benötigen. Anschließend filterten sie nach Zielen, die den von der FDA– zugelassenen gezielten Krebstherapien ähnelten, und beschränkten die Liste auf 346 potenzielle Ziele. Anschließend durchsuchten sie mithilfe von KI die wissenschaftliche Literatur nach Menschen, deren natürlicher Verlust dieser Gene entweder keine oder kleine, beherrschbare Störungen ihres normalen Lebens verursacht.
“Bei der Behandlung von Krebs müssen wir oft auf Proteine abzielen, die auch in normalen Zellen vorhanden sind, und dort entsteht ein großes Toxizitätsrisiko, sagte” Brady. “Deshalb haben wir einen Ansatz verwendet, um Gene zu identifizieren, ohne die Menschen oder Mäuse überleben können, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass die gezielte Bekämpfung schwerwiegende Nebenwirkungen verursacht.”
Durch diesen Prozess wurde die Liste auf 25 Kandidaten reduziert, darunter mehrere bekannte Ziele, was die Gewissheit erweckte, dass der Ansatz gute Ziele sowie eine Reihe bisher unerforschter Möglichkeiten identifizierte. Unter den übrigen Kandidaten ist IRS4 Es erwies sich als einzigartig vielversprechend, da es über eine potenzielle Bindungstasche verfügte, auf die ein Medikament abzielen konnte. Der Bereich des Proteins mit der Tasche war jedoch für seine krebserregende Wirkung nicht notwendig. Diese Informationen können nachgelagerte Bemühungen zur therapeutischen Bekämpfung von IRS4 leiten, beispielsweise durch Proteinabbau. Das fanden die Forscher heraus IRS4 Wird in normalen Geweben von Erwachsenen selten exprimiert, und frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass Personen, denen das Gen fehlt, größtenteils gesund sind und beherrschbare Auswirkungen auf die Schilddrüse haben. Als die Forscher entfernten IRS4 oder das IRS4-Protein abgebaut haben, konnten Krebszellen, die es exprimierten, nicht wachsen.
“Sie können sich vorstellen IRS4 Als Ein-Aus-Schalter sagte” Brady. “Wenn Krebszellen es haben, brauchen sie es. Das macht es zu einem attraktiven Ziel und bietet einen potenziellen Biomarker, um zu identifizieren, welche Tumoren am wahrscheinlichsten ansprechen.”
Die Studie zeigt, dass IRS4 als therapeutisches Ziel bei mehreren Krebsarten dienen könnte, darunter bösartige Rhabdoidtumoren bei Kindern, Osteosarkome und einige Hirntumoren sowie Krebserkrankungen bei Erwachsenen wie Brust-, Lungen-, Gebärmutter- und Magenkrebs. Im weiteren Sinne unterstreichen die Ergebnisse das Potenzial der Einbeziehung der Toxizitätsvorhersage in die frühesten Stadien der Arzneimittelentwicklung.
