العديد من الأدوية الهامة، مثل المضادات الحيوية وأدوية السرطان، مشتقة من مواد طبيعية تنتجها البكتيريا. تُعتبر الإنزيمات البكتيرية التي تنتج هذه المكونات النشطة أدوات مثالية للبيولوجيا التركيبية نظرًا لمبدأها المكون من وحدات بناء. من خلال دراسة تطور البروتين، وجد فريق بقيادة البروفيسور الدكتور هيلجه بودي "مواقع اندماج" على غرار الطبيعة، مما يتيح تطويرًا أسرع وأكثر استهدافًا للمكونات النشطة.
يجمع هذا النهج بين البيولوجيا التركيبية وطرق الإنتاج عالي الإنتاجية، وهي ضرورية للعثور على المكونات النشطة بيولوجيًا بشكل أسرع وبالتالي بتكلفة أقل. وبهذا، يهدف الباحثون إلى تطوير أدوية بيولوجية مصممة خصيصًا ذات خصائص علاجية محسنة في المستقبل - وهو أمر يزداد أهمية نظرًا لزيادة مقاومة الأدوية وعدم تحملها.
عادةً ما يتبع الإنتاج الصناعي مبدأ خط التجميع: يتم تجميع المكونات بشكل منهجي في منتجات معقدة، حيث تنتج خطوط إنتاج مختلفة منتجات مختلفة. لكن المبتكرين الفعليين لهذا المبدأ ليسوا بشرًا، بل بكتيريا. إن إنزيمات الببتيد غير الريبوسومية (NRPS) هي إنزيمات بكتيرية تنتج، على غرار خطوط الإنتاج، تنوعًا هائلاً من المواد الطبيعية. هذا يسمح للبكتيريا بالبقاء على قيد الحياة في البيئات الطبيعية المختلفة. نحن البشر مدينون لهذه المجمعات الإنزيمية الضخمة بالعديد من الأدوية الهامة، مثل المضادات الحيوية.
تنوع أشكال الإنزيمات يولد تنوع المواد الطبيعية
ينتج التنوع الكبير في المنتجات عن تنوع إنزيمات NRPS نفسها، والذي ينشأ من دمج وحداتها الفرعية الإنزيمية، بدلاً من كمية وحدات البناء. يمكن لكل شكل من أشكال NRPS ربط وتنشيط وربط وحدات بناء مختلفة معًا.
يعمل الفريق بقيادة البروفيسور الدكتور هيلجه بودي في معهد ماكس بلانك لعلم الأحياء الدقيقة الأرضية في ماربورغ على استخدام نظام الإنزيم هذا لإنتاج الأدوية المستهدفة في المختبر. يتم تغيير أجزاء من الإنزيمات، وبالتالي الخصائص الوظيفية لمجمعات الإنزيمات بأكملها (هندسة NRPS)، لإنتاج منتجات ذات خصائص جديدة.
ولكن على الرغم من أن هذا النهج تم اتباعه لعدة سنوات بالفعل، إلا أنه لم ينجح كما كان مأمولاً حتى الآن. "نرى فرصة كبيرة في التعلم من الطبيعة. إذا فهمنا العمليات الطبيعية، فإننا نعرف أي مناطق من الإنزيم هي الأنسب لهندسة NRPS"، كما يوضح الدكتور كنان بوزويوك، أحد المؤلفين الرئيسيين للدراسة التي نُشرت في مجلة "ساينس" العلمية.
إعادة التركيب على غرار الطبيعة
لمعرفة أي الوحدات الفرعية للإنزيمات تعمل معًا بشكل جيد، ركز الفريق على السؤال: في أي المواضع يقوم التطور نفسه بإجراء تعديلات لتجميع أو تغيير "خطوط الإنتاج" الجديدة لإنتاج المواد الفعالة المطلوبة؟ بالتعاون مع مجموعة الدكتور جورج هوشبرغ (أيضًا من معهد ماكس بلانك) والبروفيسور الدكتور مايكل جرول (الجامعة التقنية في ميونيخ)، بحث الفريق عن "نقاط ساخنة" لإعادة التركيب الطبيعي. "للقيام بذلك، قمنا بتحليل عشرات الآلاف من الإنزيمات باستخدام المعلوماتية الحيوية ثم جمعنا التحليل مع تجارب معملية للتحقق من المواقع المستهدفة المتوقعة"، يشرح المؤلفون الأوائل ليونارد بريفه والدكتور كارستن كيجلر.
في الواقع، وجد الفريق "نقطة اندماج" جديدة للتصنيع المستهدف لـ NRPS الهجينة الوظيفية. بمساعدتها، تم في النهاية دمج تسلسلات NRPS من كائنات حية مختلفة تمامًا مثل البكتيريا والفطريات معًا.
ثم قام الباحثون بالتحقق من معرفتهم الجديدة في سياق طبي: قاموا ببناء ببتيد جديد نشط دوائيًا. تظهر الدراسة واسعة النطاق الإمكانات الكبيرة للمنتجات الطبيعية البكتيرية كأساس للأدوية الجديدة.
الهدف: أدوية مصممة خصيصًا
"في مجال البيولوجيا التركيبية والكيمياء الحيوية التطورية، حقق البحث تقدمًا هائلاً في السنوات الأخيرة"، كما يقول البروفيسور هيلجه بودي، مدير معهد ماكس بلانك في ماربورغ. "ميزة نهجنا هي أننا نستخدم العمليات التطورية التي أثبتت جدواها على مدى ملايين السنين. نقاط الاندماج لدينا المستوحاة من التطور أكثر تنوعًا ولديها معدلات نجاح أعلى."
