كشفت مجموعة الأبحاث بقيادة مالت جيرش في معهد ماكس بلانك للفيزياء الجزيئية في دورتموند عن آلية عمل دواء واعد لمرض باركنسون وفشل الكلى المزمن. من خلال هندسة البروتين المبتكرة، تمكن الفريق من توضيح تفاعل مثبط مع بروتين الميتوكوندريا USP30، الذي يلعب دورًا مركزيًا في مرض باركنسون. تضع هذه الاكتشافات الأساس لتطوير علاجات مستهدفة للأمراض التنكسية العصبية وغيرها من الحالات المرضية.
مرض باركنسون هو ثاني أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا بعد مرض الزهايمر ويؤدي إلى نقص في الناقل العصبي الدوبامين بسبب فقدان الخلايا العصبية في جذع الدماغ. تشمل الأعراض النموذجية الحركات الارتعاشية وضعف العضلات. لا يوجد علاج سببي حتى الآن، وتتوفر فقط علاجات للأعراض. لذلك، تركز الأبحاث على أدوية جديدة يمكنها تجديد الخلايا العصبية التالفة ووقف فقدان الخلايا. نقطة انطلاق واعدة هي مراقبة جودة الميتوكوندريا، وهي محطات الطاقة الخلوية، والتي تعتبر ضرورية بشكل خاص للخلايا العصبية التي تستهلك الكثير من الطاقة.
في الخلايا السليمة، تخضع الميتوكوندريا لرقابة صارمة. يتم تمييز الميتوكوندريا التالفة بواسطة بروتين اليوبيكويتين ويتم تفكيكها عن طريق الالتهام الذاتي للميتوكوندريا (mitophagy). في الشكل الوراثي لمرض باركنسون، تتعطل هذه العملية لأن الإنزيمات الرئيسية في الالتهام الذاتي للميتوكوندريا تكون متغيرة. إنزيم رئيسي، وهو إنزيم إزالة اليوبيكويتين USP30، يزيل علامات اليوبيكويتين من الميتوكوندريا المعيبة، وبالتالي يمنع تفكيكها. يمكن لمثبط لـ USP30، والذي يتم فحصه حاليًا في تجارب سريرية، أن يعزز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ويحسن وظيفة الأعصاب، مما يجعله مرشحًا محتملاً لعلاج مرض باركنسون وفشل الكلى المزمن.
كانت آلية عمل هذا المثبط غير واضحة حتى الآن، حيث أن التركيب المرن لـ USP30 جعل التحليل الجزيئي صعبًا. كان علم البلورات بالأشعة السينية، المطلوب لتصوير تفاعلات البروتين مع الروابط، غير ممكن تقريبًا بسبب حركة البروتين. لذلك، طور فريق مالت جيرش طريقة جديدة: من خلال إنتاج بروتينات هجينة، جمع طالب الدكتوراه نافيزول قاضي عناصر من بروتينات إزالة اليوبيكويتين الأخرى مع USP30 لإنشاء نسخة "قابلة للتصوير". كشفت صور الحيود الناتجة أن المثبط يتفاعل مع USP30 بطريقتين: يرتبط بمنطقة غير معروفة سابقًا تفتح فقط من خلال التفاعل، وكذلك بمنطقة متاحة سهلة الوصول وهي ذات صلة أيضًا بمثبطات أخرى.
هذه النتائج تمثل اختراقًا لتطوير المادة الفعالة وتطوير جزيئات جديدة ضد USP30. لا تلعب إنزيمات الالتهام الذاتي والإنزيمات المزالة لليوبيكويتين دورًا في مرض باركنسون فحسب، بل تلعب أيضًا دورًا في أمراض الأورام وضعف المناعة. يمكن أن تسمح استراتيجية البروتينات الهجينة بتحليل المزيد من الإنزيمات ذات الصلة بالأمراض وتعزيز تطوير مثبطات محددة لأمراض مختلفة. تخلق النتائج الجديدة أساسًا متينًا لأساليب علاجية مبتكرة يمكن أن تعالج أيضًا حالات مرضية أخرى تتجاوز مرض باركنسون.
