حدد باحثون في جامعة أريزونا للعلوم الصحية طريقة جديدة لجعل المواد الأفيونية أكثر أمانًا، مما يزيد من الخصائص المسكنة للأفيونيات مع تقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها من خلال التثبيط الشوكي لأيزوفورم بروتين الصدمة الحرارية 90.
تعتبر المواد الأفيونية المعيار الذهبي لعلاج الألم المزمن، ولكنها تأتي مع مجموعة من الآثار الجانبية السلبية بما في ذلك الإمساك، وإمكانية الإدمان، وتثبيط الجهاز التنفسي الذي يمكن أن يؤدي إلى الوفاة. تقدم هذه الدراسة، المنشورة في Scientific Reports، طريقة جديدة محتملة لعلاج الألم الحاد والمزمن عن طريق تقليل كمية المواد الأفيونية المطلوبة لتسكين الألم مع تقليل إمكانية الإدمان عليها أيضًا.
قال جون ستريشر، دكتوراه، عضو المركز الشامل للألم والإدمان في علوم صحة جامعة أريزونا وأستاذ في قسم علم الأدوية بكلية الطب - توكسون: "لقد كنا نحقق في دور بروتين الصدمة الحرارية 90 في تنظيم الإشارات الأفيونية في الحبل الشوكي لبعض الوقت". "تقدم هذه الدراسة دليلًا على المبدأ بأن مثبطات أيزوفورم Hsp90 فعالة في تحسين تسكين الألم الأفيوني وتقليل الآثار الجانبية. هذه هي الصلة الحاسمة التي تجعل عملنا ذا صلة بالترجمة، مما يمنحنا مسارًا واضحًا إلى الأمام لتطوير دواء جديد يمكن أن يفيد الملايين من الأشخاص الذين يعيشون مع الألم المزمن."
بروتين الصدمة الحرارية 90 هو بروتين مرافق يساعد البروتينات الأخرى على العمل، بما في ذلك تلك التي تعزز نمو الورم. تمت دراسته في المقام الأول في سياق السرطان. يقود ستريشر جهودًا طويلة الأمد للتحقيق في دوره في تنشيط مستقبلات المواد الأفيونية وتسكين الألم.
أظهرت أبحاث ستريشر السابقة أن بروتين الصدمة الحرارية 90 يؤثر على مستقبلات المواد الأفيونية في الدماغ بشكل مختلف عن الحبل الشوكي. تثبيط Hsp90 في الدماغ منع الخصائص المسكنة للمورفين، مما يعني أن المادة الأفيونية فقدت قدرتها على تقليل الإحساس بالألم. لكن تثبيط Hsp90 في الحبل الشوكي ضاعف التأثيرات المسكنة للمورفين.
بناءً على هذا البحث، اختبر الفريق مثبطات Hsp90 غير الانتقائية في نماذج الفئران وشهد زيادة بمقدار ضعفين إلى أربعة أضعاف في فعالية تسكين الألم التي يوفرها المورفين. في الوقت نفسه، تم تقليل التحمل وعكس التحمل القائم. التحمل هو حالة يعتاد فيها الجسم على دواء بحيث يلزم المزيد من الدواء أو دواء مختلف لتحقيق نفس الاستجابة.
ومع ذلك، وجدت الدراسات المبكرة التي تركز على السرطان أن مثبطات Hsp90 غير الانتقائية يمكن أن تسبب آثارًا جانبية خطيرة، بما في ذلك التنكس البقعي. كان حل ستريشر هو استهداف أيزوفورمات فردية من Hsp90، والتي يوجد منها أربعة.
قال ستريشر: "الأيزوفورمات هي إصدارات مختلفة من نفس الشيء، مثل حزم القطع في السيارة". "كلها مختلفة قليلاً ولها أدوار متشابهة، ولكن ليست أدوارًا متطابقة. لذا فإن هذه الأيزوفورمات الأربعة لـ Hsp90 هي أربعة بروتينات يمكننا استهدافها بشكل فردي."
من خلال استخدام مثبطات انتقائية لاستهداف كل نظير، تمكنوا من تحديد وعزل النظائر النشطة في الحبل الشوكي من Hsp90-alpha، وهو النظير النشط في الدماغ. ربطت التقارير الأخيرة Hsp90-alpha بالآثار الجانبية الخطيرة لتنكس الشبكية.
قال ستريشر: "لقد أخذنا مثبطات انتقائية للنظائر حصلنا عليها من زميلنا، براين بلاج، دكتوراه، في جامعة نوتردام، وأعطيناها للفئران بشكل منهجي عن طريق الحقن الوريدي". "وجدنا أنه يمكنك إعطاء هذه المثبطات الانتقائية للنظائر عبر مسار قابل للترجمة والحصول على الفوائد. يزداد تخفيف الألم وتقل الآثار الجانبية، ويفترض أن نتجنب بعض الآثار الجانبية السيئة لمثبطات Hsp90 غير الانتقائية".
تشير النتائج إلى أن مثبطات Hsp90 الانتقائية يمكن استخدامها كجزء من خطة لتقليل الجرعة بالاشتراك مع العلاج الأفيوني الذي يصفه الطبيب للألم المزمن. الهدف هو أن يتمكن الأطباء من وصف كميات أقل من المواد الأفيونية التي توفر للمرضى نفس فوائد تخفيف الألم وآثار جانبية أقل سلبية.
https://www.nature.com/articles/s41598-024-65637-6
