Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein bösartiges Gallengangstumor mit einer schlechten Prognose. In dieser Studie wurde systematisch die Rolle des Gens für ribosomales Protein S6 (RPS6) untersucht, das bei CCA eine Rolle spielt. Wir fanden heraus, dass die Hochregulierung von RPS6 in CCA-Geweben mit einer schlechten Prognose korreliert. Funktionelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Veränderungen in der RPS6-Expression, sowohl Funktionsgewinn als auch Funktionsverlust, die Proliferation von CCA-Zellen beeinflussen können. In Xenograft-Tumormodellen erhöht die Überexpression von RPS6 die Tumorigenität, während das Silencing von RPS6 diese verringert. Eine Integrationsanalyse mit Hilfe von RNA-seq und Proteomik klärte die nachgeschalteten Signalwege der RPS6-Deletion auf, indem sie den Zellzyklus und insbesondere die DNA-Replikation beeinflusste. Durch Immunpräzipitation und anschließende Massenspektrometrie wurden zahlreiche Proteine des Spleißosomkomplexes identifiziert, die mit RPS6 assoziiert sind. Transkriptomische Profilerstellung ergab, dass RPS6 zahlreiche alternative Spleißereignisse (AS) beeinflusst, und in Kombination mit RNA-Immunpräzipitationssequenzierung zeigte sich, dass die Komponente 7 des Minichromosomen-Erhaltungskomplexes (MCM7) an RPS6 bindet, was dessen AS reguliert und die onkogene Aktivität bei CCA erhöht. Die gezielte Bindung von RPS6 mit Vivo-Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomer (V-PMO) hemmte signifikant das Wachstum von CCA-Zellen, von Patienten stammenden Organoiden und von subkutanen Xenograft-Tumoren. Zusammengenommen zeigen die Daten, dass RPS6 ein onkogener Regulator bei CCA ist [weiterlesen]
