Um avanço na pesquisa biomédica promete novas percepções sobre o desenvolvimento de imunoterapias e modelagem de doenças. Cientistas do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio desenvolveram um modelo de camundongo humanizado com um sistema imunológico humano e um microbioma intestinal semelhante ao humano, capaz de induzir respostas específicas de anticorpos.
Os cientistas foram liderados pelo Dr. Paolo Casali, Professor Ashbel Smith da Universidade do Texas e Professor de Pesquisa Distinto no Departamento de Microbiologia, Imunologia e Genética Molecular da Joe R. e Teresa Lozano Long School of Medicine. Casali tem cinco décadas de experiência em pesquisa biomédica em imunologia e microbiologia e é um pesquisador líder em genética molecular e epigenética da resposta de anticorpos.
O objetivo do projeto de vários anos, que será publicado na edição de agosto de 2024 da Nature Immunology, foi superar as limitações dos modelos in vivo humanos atualmente disponíveis, criando um camundongo humanizado com um sistema imunológico totalmente desenvolvido e funcional
Camundongos são amplamente utilizados em pesquisas biológicas e biomédicas porque são pequenos e fáceis de manusear, compartilham muitos elementos imunológicos e características biológicas com os humanos e são facilmente modificados geneticamente. No entanto, muitos dos mais de 1.600 genes de resposta imune do camundongo não são compatíveis com seus equivalentes humanos, levando a discrepâncias ou deficiências em camundongos como preditores de respostas imunes humanas. Portanto, a disponibilidade de um modelo de camundongo “humanizado” que reproduz fielmente as respostas imunes humanas tem sido de alta prioridade.
Os primeiros camundongos humanizados foram criados na década de 1980 para modelar a infecção humana pelo HIV e a resposta imune humana ao HIV. Camundongos humanizados foram e continuam sendo criados injetando linfócitos periféricos humanos, células-tronco hematopoiéticas ou outras células humanas em camundongos imunodeficientes. No entanto, modelos anteriores e atuais não desenvolvem um sistema imunológico humano totalmente funcional, têm uma vida útil curta e não desenvolvem respostas imunes eficientes. Isso os torna inadequados para o desenvolvimento de imunoterapias humanas in vivo, modelagem de doenças humanas ou desenvolvimento de vacinas humanas.
A equipe de Casali começou injetando camundongos NSG W41 imunodeficientes com células-tronco humanas mutantes que eles obtiveram de sangue do cordão umbilical, intracardiacamente (ventrículo esquerdo do coração). Após algumas semanas, quando o enxerto é estabelecido, os camundongos são condicionados hormonalmente com 17β-estradiol (E2), a forma mais potente e prevalente de estrogênio no corpo. O condicionamento hormonal com estrogênio foi estimulado por pesquisas anteriores de Casali e outros, que sugeriram que o estrogênio promove a sobrevivência de células-tronco humanas, estimula a diferenciação de linfócitos B e a produção de anticorpos contra vírus e bactérias.
Os camundongos humanizados resultantes, chamados TruHuX (para Truly Human ou THX), possuem um sistema imunológico humano totalmente desenvolvido e totalmente funcional, incluindo linfonodos, centros germinativos, células epiteliais tímicas humanas, linfócitos T e B humanos, linfócitos B de memória e plasmócitos que produzem anticorpos altamente específicos e autoanticorpos idênticos aos humanos.
Os camundongos THX desenvolvem respostas maduras de anticorpos neutralizantes contra Salmonella Typhimurium e a proteína Spike S1 RBD do vírus COVID-19 mRNA após vacinação com Salmonella Flagellin ou a vacina mRNA Pfizer COVID-19, respectivamente. Os camundongos THX também são suscetíveis ao desenvolvimento de autoimunidade completa de lúpus sistêmico após injeção de Pristan, um óleo que desencadeia uma resposta inflamatória.
Casali disse que a descoberta do camundongo THX abre caminhos para experimentos em humanos in vivo, para o desenvolvimento de imunoterapias, como inibidores de checkpoint de câncer, para o desenvolvimento de vacinas bacterianas e virais humanas, bem como para a modelagem de muitas doenças humanas. Ele também espera que a nova abordagem possa tornar desnecessário o uso de primatas não humanos para pesquisa biomédica imunológica e microbiológica.
