O tratamento de leucemias e linfomas está passando por uma mudança de paradigma com o uso crescente de terapias direcionadas e imunoterapias. Na 67ª Reunião Anual da American Society of Hematology (ASH) em Orlando, Flórida, foram apresentados estudos que demonstram abordagens livres de quimioterapia como equivalentes ou superiores aos métodos tradicionais. Essas inovações prometem não apenas eficácia comparável, mas também uma redução significativa da toxicidade, resultando em menos complicações, hospitalizações mais curtas e maior qualidade de vida para os pacientes. O relatório resume os principais achados que destacam a transição da quimioterapia convencional para estratégias inovadoras e mais toleráveis para o paciente. Ele explora as bases técnicas dos agentes utilizados, os resultados clínicos e o impacto potencial na hematologia nos próximos anos.
A transição da quimioterapia para abordagens direcionadas e imunológicas
Cânceres de sangue como leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma folicular, leucemia linfoide crônica (LLC) e linfomas linfocíticos pequenos (LLP), bem como leucemia linfoide aguda com cromossomo Philadelphia positivo (LLA-Ph+), tradicionalmente dependiam de protocolos intensivos de quimioterapia. Esses protocolos, frequentemente com Citarabina e Antraciclinas, alcançam remissões, mas carregam altos riscos de infecções, toxicidade orgânica e mortalidade precoce. Estudos mais recentes indicam que combinações de agentes hipometilantes, inibidores de BCL-2, anticorpos biespecíficos e inibidores de tirosina quinase (TKIs) podem contornar essas desvantagens, atacando seletivamente as células cancerígenas sem danificar massivamente o tecido saudável.
A eficácia de tais abordagens baseia-se em mecanismos moleculares: Venetoclax, um inibidor de BCL-2, bloqueia a inibição da apoptose nas células cancerígenas, levando à morte celular programada. Azacitidina, um agente hipometilante, reativa genes supressores de tumor através da desmetilação do DNA e sinergiza com Venetoclax ao aumentar a expressão de proteínas dependentes de BCL-2. Anticorpos biespecíficos como Epcoritamab ligam-se simultaneamente ao CD3 nas células T e ao CD20 nas células de linfoma B, desencadeando citotoxicidade mediada por células T. Rituximab e Lenalidomida complementam isso através de citotoxicidade celular dependente de anticorpos e imunomodulação. Em TKIs como Pirtobrutinib ou Ponatinib, inibidores não covalentes ou de alta potência inibem as vias de sinalização BTK ou BCR-ABL1, essenciais para os sinais de sobrevivência e proliferação das células cancerígenas. Blinatumomab, um anticorpo biespecífico CD19/CD3, recruta células T contra células leucêmicas CD19-positivas e induz apoptose dependente de perforina e granzima.
Esses mecanismos permitem aplicações ambulatoriais e reduzem a necessidade de monitoramento hospitalar, o que é particularmente benéfico para pacientes idosos ou com comorbidades. Os estudos, apresentados na ASH 2025, demonstram que tais combinações não apenas alcançam taxas de remissão superiores a 85%, mas também diminuem o risco de doenças refratárias e recaídas, eliminando a doença residual mínima (DRM) de forma mais eficaz.
Combinação de Azacitidina e Venetoclax supera terapia padrão em LMA
Em um estudo de fase II (PARADIGM), pacientes com LMA recém-diagnosticados, aptos para quimioterapia intensiva, apresentaram resultados significativamente melhores com a combinação de azacitidina e venetoclax (Aza-Ven) em comparação com a quimioterapia de indução convencional. O estudo incluiu 172 adultos que receberam aleatoriamente Aza-Ven ou terapia padrão (citarabina mais antraciclinas). O desfecho primário, sobrevida livre de eventos (SLE, definida como recaída, progressão, mudança de terapia ou morte), foi significativamente mais longo na coorte Aza-Ven, com uma mediana de mais de 14 meses, em comparação com os 6 meses na coorte de controle. Após ajuste para variáveis como idade e status de risco, o efeito permaneceu robusto; após um ano, 53% dos pacientes Aza-Ven atingiram critérios de SLE em comparação com 36% na coorte de controle.
A taxa de remissão geral (TRG) foi de 88% no braço Aza-Ven (78% de remissão completa, RC), em comparação com 62% (54% de RC) no braço padrão. Particularmente notável foi a transição para o transplante de células-tronco: 61% dos pacientes Aza-Ven se qualificaram para ele, em comparação com 40% na coorte de controle. O estudo excluiu pacientes com características favoráveis, como fusões de ligação de núcleo ou mutações FLT3, focando assim em casos de risco intermediário a alto.
Em relação à toxicidade, eventos graves (grau 3/4) foram distribuídos de forma semelhante, mas Aza-Ven mostrou vantagens: nenhum paciente morreu em 60 dias (versus 5% na coorte de controle), as hospitalizações foram mais curtas (nenhuma admissão em UTI versus 10%) e as avaliações de qualidade de vida revelaram menor carga de sintomas e taxas de depressão após duas semanas. A administração ambulatorial – azacitidina injetável, venetoclax oral – permitiu uma redução nos riscos de infecção, pois a imunossupressão é mais branda. Análises adicionais investigarão custos, taxas de infecção e status de DRM para definir a duração ideal antes do transplante. Esses resultados sugerem que Aza-Ven pode se tornar o novo padrão para pacientes aptos com LMA sem mutações FLT3, com potencial expansão para outros subgrupos.
Adição de Epcoritamab melhora desfechos em linfoma folicular recorrente
O estudo de Fase III EPCORE FL-1 testou a adição de epcoritamab à terapia padrão de segunda linha, rituximabe mais lenalidomida (R2), em 488 pacientes com linfoma folicular recidivado ou refratário. Após um acompanhamento mediano de menos de 15 meses, a combinação tripla alcançou uma ORR de 95,1% e uma sobrevida livre de progressão (SLP) de 85,5% em 16 meses, em comparação com 79,2% de ORR e 40,2% de SLP no grupo R2 isolado. Ambos os desfechos primários foram claramente alcançados.
Desfechos secundários sublinharam a superioridade: 82,7% alcançaram remissão completa (RC) versus 49,8%, com maior duração da remissão e da RC. Em subgrupos – independentemente de idade, fatores de risco ou terapias prévias – os resultados permaneceram consistentes. Particularmente relevante: 92,8% dos pacientes no grupo epcoritamab não necessitaram de terapia adicional após 16 meses, em comparação com 64,9% no grupo controle, minimizando toxicidades e riscos de recidiva.
Eventos adversos graves (Grau 3/4) ocorreram em 90,1% no braço triplo (versus 67,6%), principalmente devido a neutropenia e infecções, mas não houve toxicidades neurológicas ou síndromes de liberação de citocinas (CRS) graves. Um aumento gradual da dose reduziu ainda mais as taxas de CRS de baixo grau. A administração subcutânea e ambulatorial torna a terapia acessível, mesmo em centros não especializados. Acompanhamentos de longo prazo estão em andamento; um estudo de primeira linha e avaliações de monoterapia estão planejados. A aprovação da FDA em novembro de 2025 sublinha o valor clínico: imunoterapias sem quimioterapia podem redefinir o padrão para linfoma folicular recidivado e reduzir a necessidade de linhas agressivas.
Pirtobrutinibe como uma promissora opção de primeira linha para CLL/SLL
No primeiro estudo randomizado de Fase III comparando inibidores de BTK não covalentes e covalentes, o pirtobrutinibe demonstrou uma ORR não inferior de 87% em 662 pacientes com CLL/SLL não tratada ou recidivada, em comparação com 78,6% para o ibrutinibe. O estudo incluiu 225 pacientes naive para tratamento e 437 pacientes recidivados/refratários sem exposição prévia a BTK.
A SLP em 18 meses tendeu a favorecer o pirtobrutinibe (86,9% versus 82,3%), especialmente em pacientes naive. Eventos graves e interrupções foram semelhantes, mas o pirtobrutinibe reduziu reduções de dose, toxicidades cardiovasculares como hipertensão e fibrilação atrial, e interrupções de terapia devido à progressão. Este perfil é adequado para pacientes idosos ou frágeis. A ligação não covalente contorna resistências que surgem em inibidores covalentes devido a mutações C481, permitindo maior aplicabilidade. Estudos futuros esclarecerão combinações e mecanismos de resistência; o pirtobrutinibe pode ser estabelecido como padrão de primeira linha.
Abordagem sem quimioterapia com ponatinibe e blinatumomabe para Ph+ ALL
Os resultados intermediários do estudo de Fase III GIMEMA ALL2820 confirmam a viabilidade de uma indução/consolidação livre de quimioterapia com ponatinibe mais blinatumomabe em 133 adultos com Ph+ ALL de todas as faixas etárias. Após uma pré-fase de esteroides, seguiu-se uma indução de 70 dias com ponatinibe (45 mg <65 anos, 30 mg ≥65 anos), complementada por 2–5 ciclos de blinatumomabe.
A taxa de remissão hematológica completa (CHR) foi de 96%, com negatividade de MRD na maioria dos casos. O DFS e o OS de um ano foram de aproximadamente 95%. Eventos graves (grau >3) incluíram 52 casos devido ao ponatinibe (principalmente hepáticos, hematológicos, pancreáticos; cardíacos raros), com poucas descontinuações. A dosagem ajustada à idade minimizou a toxicidade em idosos. Em comparação com regimes anteriores de dasatinibe-blinatumomabe (LAL2116: OS de 80,7% após 53 meses), o ponatinibe – mais eficaz contra mutações T315I – melhora a prevenção de recaídas. Poucos pacientes necessitam de transplante; a maioria se beneficia da estratégia ambulatorial de baixa toxicidade. O estudo, concluído em 2024, destaca as terapias livres de quimioterapia como um novo padrão para Ph+ ALL, com mortalidades relacionadas ao transplante reduzidas.
Impacto na hematologia: da pesquisa à prática
Esses estudos sinalizam uma mudança fundamental na hematologia: regimes livres de quimioterapia reduzem a mortalidade em até 5% nos primeiros meses, diminuem as hospitalizações em 50% e melhoram a qualidade de vida por meio de opções ambulatoriais. Para o sistema de saúde, significam economia de custos – por exemplo, por meio de cuidados intensivos mais curtos – e maior acessibilidade, especialmente em áreas rurais. Desafios permanecem: dados de PFS de longo prazo, desenvolvimento de resistência e acesso a produtos biológicos caros. No entanto, eles abrem caminho para a medicina personalizada, onde o status de MRD e as mutações guiam a terapia. As apresentações da ASH de 7 de dezembro de 2025 destacam: a era da quimioterapia está terminando; imunoterapias e terapias-alvo moldam o futuro do tratamento de leucemias.
Fontes
- https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/835/530535/Efficacy-and-Toxicity-of-Frontline-Ponatinib-Plus
- https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper207892.html
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497124035821
- https://clinicaloptions.com/activities/oncology/gimema-all2820/33362-68683/info
- https://www.vjhemonc.com/video/yvgh-3pw4wg-efficacy-of-frontline-ponatinib-plus-blinatumomab-for-adult-ph-all-analysis-of-gimema-all2820/
- https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/4249/500228/Comparison-between-Dasatinib-Blinatumomab-Vs
- https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01539-4
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11942861/
