Pesquisadores da Universidade de Bonn e do Hospital Universitário de Bonn decifraram um mecanismo que inibe o receptor P2X4, uma estrutura chave na dor crônica, inflamação e certos tipos de câncer. Os resultados, publicados na Nature Communications, podem impulsionar o desenvolvimento de novos medicamentos.
Contexto: Papel do receptor P2X4
O receptor P2X4 é um canal iônico na membrana celular ativado pela molécula ATP. Quando ativado, ele permite que íons de cálcio e sódio fluam para dentro da célula, o que estimula as células imunológicas a inflamar, faz com que as células nervosas gerem sinais de dor ou impulsiona as células tumorais a se dividirem e a metastatizar. A hiperatividade do receptor é comum em inflamações crônicas, dor e câncer, razão pela qual empresas farmacêuticas em todo o mundo buscam inibidores. Até agora, poucas substâncias são conhecidas, incluindo o derivado de antraceno PSB-0704, desenvolvido pelo grupo de pesquisa de Bonn.
Resultados da pesquisa
O estudo utilizou criomicroscopia eletrônica (Cryo-EM) para analisar a interação do PSB-0704 com o receptor P2X4. Para isso, uma solução do receptor e do inibidor foi congelada rapidamente e examinada sob o microscópio eletrônico. Com software especializado, foi criado um modelo 3D detalhado que mostra como o PSB-0704 se liga a uma pequena bolsa de ligação do receptor. Essa ligação desloca partes do receptor, de modo que o canal iônico permanece fechado, mesmo quando o ATP se liga.
Um fator limitante é a baixa eficácia do PSB-0704, pois a bolsa de ligação é estreitada por uma "elástico" molecular. Ao produzir um receptor sem essa banda, a eficácia do inibidor aumentou 700 vezes. Essa descoberta abre duas estratégias: o desenvolvimento de moléculas menores que se encaixam melhor na bolsa ou de agentes terapêuticos que quebram o "elástico".
Significado e perspectiva
Os resultados fornecem a base para inibidores de P2X4 mais eficazes que poderiam tratar seletivamente dor crônica, inflamação ou câncer. A pesquisa se baseia em mais de dez anos de trabalho preparatório, incluindo biologia estrutural e análises computacionais. Apesar do progresso, os pesquisadores enfatizam que o desenvolvimento de medicamentos comercializáveis ainda levará tempo. O estudo, apoiado pela Sociedade Alemã de Amparo à Pesquisa, pelo Ministério Federal de Pesquisa, Tecnologia e Espaço e pelo Serviço Alemão de Intercâmbio Acadêmico, também envolveu a LMU de Munique e a Cube Biotech.
Publicação original:
Jessica Nagel et al.: Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor; Nature Communications; DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-66244-3
