制药公司Grünenthal已启动一项由其自身研发的、可口服的电压门控钠通道NaV1.8抑制剂的I期研究。首批健康受试者已被纳入。该公司正在评估该在研药物作为治疗急性和慢性疼痛的潜在非阿片类疗法。研究结果预计将于2026年下半年公布。
该研究涉及70名健康志愿者，分为单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）两部分。主要目标是安全性、耐受性和药代动力学特性。此外，还将进行冷压测试，以获取关于镇痛作用的初步药效学证据。
Grünenthal首席科学官Uli Brödl强调，选择性阻断NaV1.8提供了一种开发急需的非阿片类疼痛疗法的有前景的途径。虽然首个NaV1.8抑制剂已于2025年获得FDA批准，但Grünenthal希望通过其候选药物实现更全面的阻断，从而可能获得更好的疗效。
NaV1.8是一个经过临床和遗传学验证的疼痛靶点。该通道在外周感觉神经元中触发伤害感受信号起着核心作用。抑制它可以对各种急性和慢性疼痛产生止痛效果。
Grünenthal将该项目定位为其“无痛世界”愿景的贡献，并作为其长期专注于疼痛管理和非阿片类替代方案的一部分。
客观评估
将自主研发的NaV1.8抑制剂纳入临床开发，对Grünenthal来说是合乎逻辑且具有战略意义的一步。该靶点得到了扎实的科学验证：人类基因功能缺失突变导致对疼痛不敏感，并且临床前模型一致显示出镇痛作用，且没有典型的阿片类药物相关副作用（呼吸抑制、成瘾潜力、镇静）。
该方法的优势：
- NaV1.8在外周表达，并且在很大程度上局限于伤害感受神经元？与中枢作用的镇痛药相比，中枢神经系统副作用的风险较低。
- 口服有效性和选择性有望实现对患者友好的应用。
- Grünenthal在疼痛治疗方面拥有多年的专业知识和成熟的全球网络。
- I期研究中的冷压测试是一个有意义的早期药效学生物标志物。
关键点和风险：
- NaV1.8抑制剂并非一个新概念。在过去的15年中，有几款候选药物（例如来自Vertex、AbbVie、Genentech的药物）在临床开发中失败——大多数是因为在广泛的疼痛适应症中疗效不足或出现意外毒性（尤其是心血管或神经毒性）。
- 第一种获批的NaV1.8抑制剂（Vertex的Suzetrigine，2025年）仅限于腹部手术后的急性疼痛；更广泛的慢性适应症（例如神经性疼痛）迄今仍未实现。Grünenthal必须证明其分子具有更好的疗效/安全性平衡。
- 虽然I期数据（安全性、药代动力学、冷压测试）很重要，但对于慢性疼痛患者的后期疗效的预测能力有限。
- 竞争非常激烈：Vertex目前在该领域占据主导地位，并且有其他几家公司正在研究NaV1.7/1.8组合疗法或替代的疼痛靶点。
总结：该项目在科学上很有趣，在战略上也很一致，但风险很高。成功在很大程度上取决于卓越的药理学特性（更好的选择性、更高的疗效、更有利的安全性窗口）——这是迄今为止任何NaV1.8抑制剂都未能持久实现的。2026年的I期结果将提供首批重要线索，表明Grünenthal是否在此具有真正的差异化优势。在获得可靠的II期数据（2027/2028年）之前，该项目仍然是推测性的。
