لا يكاد يوجد دواء له تاريخ حافل مثل الثاليدوميد. الجزيء هو المكون المركزي لكونترجان، الذي تمت الموافقة عليه في الخمسينيات في العديد من البلدان كمهدئ ومنوم. ولكن سرعان ما تبين أن النساء الحوامل اللواتي تناولن كونترجان غالبًا ما أنجبن أطفالًا يعانون من تشوهات شديدة.
ومع ذلك، منذ عدة عقود، يعلق الطب آمالًا كبيرة مرة أخرى على هذا الدواء. لأنه أظهرت الدراسات، من بين أمور أخرى، أنه يمنع نمو الأوعية الدموية، وبالتالي قد يكون مناسبًا لقطع إمدادات الغذاء عن الأورام. وفي وقت لاحق، ثبت أيضًا أنه فعال جدًا في علاج المايلوما المتعددة، وهي أورام خبيثة في نخاع العظام.
يوضح الدكتور شينلاي تشنغ من معهد الكيمياء الصيدلانية بجامعة فرانكفورت: "نحن نعلم الآن أن الثاليدوميد هو ما يسمى بالغراء الجزيئي". "هذا يعني أن الدواء لديه القدرة على الإمساك ببروتينين وتقريبهما من بعضهما البعض." هذا مثير للاهتمام بشكل خاص لأنه أحد هذين البروتينين هو نوع من آلة الملصقات: فهو يرفق ملصقًا بالبروتين الآخر، والذي يقول بأحرف كبيرة "يجب التخلص منه".
يتم التعرف على هذا الملصق بواسطة آلية التخلص من النفايات الخلوية: فهي تلتقط جزيء البروتين المحدد وتفرمه. يقول تشنغ: "هذه الآلية بالضبط هي التي تفسر التأثيرات المختلفة للثاليدوميد". "اعتمادًا على البروتين الذي يتم تحديده، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تشوهات أثناء تطور الجنين أو حتى قتل الورم."
بالنسبة للطب، تفتح هذه الآلية إمكانيات كبيرة. لأن الخلايا السرطانية تعتمد على بروتينات معينة للبقاء على قيد الحياة. إذا كان من الممكن تدميرها بشكل مستهدف، فقد يكون من الممكن علاج المرض. المشكلة الوحيدة هي: الغراء الجزيئي يعمل بشكل محدد للغاية. أحد شركائه الملزمين هو دائمًا آلة الملصقات الخلوية، باللغة المتخصصة: إي 3 ليجيز يسمى CRBN. كشريك آخر، لا يوجد سوى عدد قليل جدًا من بين الآلاف من البروتينات في الجسم - أي منها بالضبط يختلف من غراء إلى آخر.
يقول تشنغ: "لذلك قمنا بتصنيع عدد من مشتقات الثاليدوميد". "ثم تحققنا مما إذا كانت لها خصائص الغراء، وإذا كان الأمر كذلك، فضد أي بروتينات تعمل". للقيام بذلك، وضع الباحثون مشتقاتهم مع جميع البروتينات في خط خلية مزروعة. بعد ذلك، تحققوا من البروتينات التي تم تفكيكها في وجود CRBN.
„لقد صادفنا ثلاثة مشتقات يمكنها تمييز بروتين خلوي مهم جدًا للتدهور، وهو BCL-2“، تشرح تشينغ. „يمنع BCL-2 تنشيط برنامج انتحار الخلايا.“ وعندما يكون مفقودًا، تموت الخلايا نتيجة لذلك.“ لذلك، كان BCL-2 محور تركيز أبحاث السرطان لبعض الوقت. بل إن هناك بالفعل دواءً لعلاج ابيضاض الدم يسمى فينيتوكلاكس، والذي يمنع فعالية BCL-2 ويدفع الخلايا المتحورة إلى الانتحار.
اختبر الباحثون موادهم على ذباب التاوف مع خلايا ورمية. نجت الذبابات المعالجة بشكل ملحوظ نتيجة لذلك. على الرغم من أن هذه النتائج لا تزال في مرحلة البحث الأساسي، إلا أن تشينغ تحذر من توقعات كبيرة: „إنها تظهر أن جزيئات الثاليدوميد المعدلة لديها إمكانات علاجية كبيرة.“ ومع ذلك، لا يمكن قول ما إذا كانت الأدوية ستثبت فعاليتها في الممارسة العملية في وقت ما.“
تم دعم العمل من قبل DFG، ومعهد فرانكفورت لأبحاث السرطان، ومشروع PROXIDRUGS.
