حدد باحثون من VIB وجامعة أنتويرب عامل خطر وراثي رئيسي لشكل نادر من الخرف الجبهي الصدغي. يوفر الاكتشاف، الذي نُشر اليوم في Nature Genetics، نقطة انطلاق بيولوجية لنوع فرعي من المرض كان من الصعب دراسته. لا يمكن أن يساعد فقط في تحسين التشخيص وتصنيف المرضى، بل يمكن أن يفتح أيضًا طرقًا جديدة للعلاجات المستهدفة.
الخرف الجبهي الصدغي (FTD) أقل شيوعًا وأقل شهرة من مرض الزهايمر، ولكنه أحد الأسباب الرئيسية للخرف في سن مبكرة. يؤثر على مناطق الدماغ المشاركة في السلوك والشخصية واتخاذ القرار واللغة. تشمل الأعراض المبكرة غالبًا تغيرات في السلوك الاجتماعي، وفقدان التعاطف، والاندفاع، أو صعوبات في الكلام، وأحيانًا قبل وقت طويل من ظهور مشاكل الذاكرة. كرست البروفيسورة روزا رادمايكرز (مركز VIB-UEntwerpen لطب الأعصاب الجزيئي) حياتها المهنية لرسم الخرائط الجينية لأشكال مختلفة من الخرف الجبهي الصدغي.
يتميز شكل معين من المرض، يُعرف للمتخصصين باسم aFTLD-U، بانحلال الفص الجبهي الصدغي غير النمطي ووجود تجمعات إيجابية لليوبيكويتين، وهي بصمة مرضية تميزها عن الأنواع الفرعية الأخرى للخرف الجبهي الصدغي. يعاني المرضى من مشاكل سلوكية في الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر، ولكن التشخيص النهائي لا يمكن تأكيده إلا بعد التشريح.
"نظرًا لأن هذا النوع الفرعي نادر جدًا، فقد كان من الصعب دراسته على نطاق واسع في الماضي. ومع ذلك، يصبح التمييز أكثر أهمية لأن الأنواع الفرعية المختلفة للخرف الجبهي الصدغي قد تستجيب بشكل مختلف للعلاجات،" كما تقول رادمايكرز.
واجهت خطتها للبحث عن محركات وراثية لـ aFTLD-U بعض الشكوك، حيث أن هذا الشكل المحدد من المرض يحدث بشكل متقطع، مما يعني عدم وجود تاريخ عائلي للمرض. لقد ظلت مثابرة وحصلت في عام 2022 على جائزة Generet بقيمة مليون يورو لأبحاث الأمراض النادرة (تديرها مؤسسة King Baudouin) لكشف السبب الوراثي وآليات المرض لـ aFTLD-U.
صيد جيني عالمي
تطلب الأمر سنوات من العمل الجماعي الدولي لجمع عينات من عدد كافٍ من المرضى الذين يعانون من هذا النوع الفرعي النادر لإنشاء مجموعة بيانات قوية بما يكفي للكشف عن إشارات وراثية واضحة. بفضل المجموعة المتنامية لرادمايكرز، جنبًا إلى جنب مع التقدم في تكنولوجيا التسلسل، تمكن الفريق الآن من تحديد عامل خطر رئيسي جديد.
“في البداية، أجرينا دراسة ارتباط على مستوى الجينوم على 59 حالة مؤكدة مرضيًا من aFTLD-U وآلاف الحالات الضابطة. بعد ذلك، سمحت لنا بيانات التسلسل طويل القراءة بتحديد تمدد متكرر في إنترون من GOLGA8A،” كما يقول الدكتور ووتر دي كوستر، باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر رادماكرز.
في دراستهم، وجد فريق البحث أن التكرار يظهر اختلافات في طول التكرار وفي تكوين التسلسل المتكرر. والأهم من ذلك، أن بعض التمديدات الأطول ارتبطت بقوة بـ aFTLD-U.
في السنوات الأخيرة، تم ربط المزيد والمزيد من تمديدات التكرار بأمراض مختلفة، ولكن هذا هو الأول الذي يتضمن تكرار نيوكليوتيدين فقط.
“أثبت تسلسل القراءة الطويلة أنه حاسم في الكشف عن التكرار وتوصيفه،” كما يقول دي كوستر. “مع تسلسل القراءة القصيرة، غالبًا ما لا يمكنك حل ما يحدث في المناطق الجينية المعقدة مثل GOLGA8A، والتي لدينا جميعًا عشرات النسخ منها، حتى لو كنت تعرف بالفعل ما تبحث عنه. خبرتنا القوية في تسلسل القراءة الطويلة أحدثت فرقًا حقيقيًا هنا.”
يؤكد دي كوستر أيضًا على مدى بروز الإشارة الجينية: “نادرًا ما نرى ارتباطًا بهذه القوة. حتى في الدراسات الأكبر بكثير حول الحالات الشائعة، لا تكون الإشارات عادةً بهذا الوضوح. هنا، تشير البيانات إلى مساهمة مخاطر قوية بشكل غير عادي.”
