أظهر دواء يستخدم بشكل شائع لعلاج الجلوكوما أنه يحمي من تراكم بروتين تاو في الدماغ، والذي يسبب أشكالًا مختلفة من الخرف ويرتبط بمرض الزهايمر، في أسماك الزينة والفئران.
قام باحثون في معهد أبحاث الخرف البريطاني بالجامعة في كامبريدج بفحص أكثر من 1400 مركب دوائي معتمد سريريًا. استخدموا لهذا الغرض أسماك الزينة التي تم تعديلها وراثيًا لمحاكاة ما يسمى بتاويوبات. اكتشفوا أن الأدوية المعروفة باسم مثبطات الأنهيدراز الكربوني - والتي تشمل دواء الجلوكوما ميثازولاميد - تزيل رواسب تاو وتقلل من علامات المرض في أسماك الزينة والفئران التي تحمل الأشكال المتحورة من تاو التي تسبب الخرف لدى البشر.
التاويوبات هي أمراض تنكسية عصبية تتميز بتراكم "تكتلات" بروتين تاو في الخلايا العصبية في الدماغ. وتشمل هذه الأشكال من الخرف ومرض بيك والشلل فوق النووي المترقي، حيث يعتبر تاو المحرك الأساسي للمرض، وكذلك مرض الزهايمر واعتلال الدماغ الرضحي المزمن (تنكس عصبي ناتج عن إصابات متكررة في الرأس، كما لوحظ لدى لاعبي كرة القدم وكرة الرجبي)، حيث يكون تراكم تاو نتيجة للمرض ولكنه يؤدي إلى تنكس أنسجة المخ.
في دراسة نُشرت اليوم في مجلة Nature Chemical Biology، قام البروفيسور ديفيد روبينشتاين والدكتورة أنجلين فليمنغ وزملاؤهما بنمذجة مرض تاو في أسماك الزرد وفحصوا 1437 مركبًا دوائيًا. تمت الموافقة على كل من هذه المركبات بالفعل للاستخدام السريري لأمراض أخرى.
قالت الدكتورة آنا لوبيز راميريز من معهد كامبريدج لأبحاث الخرف، قسم الفيزيولوجيا والتطور وعلم الأعصاب ومعهد المملكة المتحدة لأبحاث الخرف في جامعة كامبريدج، وهي المؤلفة الأولى الوحيدة: "توفر أسماك الزرد طريقة أكثر فعالية وواقعية لاختبار المركبات الدوائية مقارنة باستخدام مزارع الخلايا، والتي تعمل بشكل مختلف تمامًا عن الكائنات الحية. كما أنها تسمح لنا بالقيام بذلك على نطاق واسع، وهو أمر غير ممكن أو أخلاقي مع الحيوانات الأكبر حجمًا مثل الفئران".
باستخدام هذا النهج، أظهر الفريق أن تثبيط إنزيم يسمى كربو أنهيدراز - وهو مهم لتنظيم الحموضة في الخلايا - ساعد الخلية على التخلص من تراكم بروتين تاو. حدث هذا عن طريق دفع الجسيمات الحالة - "مصانع التخلص من النفايات في الخلية" - إلى سطح الخلية، حيث اندمجت مع غشاء الخلية و"بصقت" بروتين تاو.
عندما اختبر الفريق الميثازولاميد على الفئران التي تم تعديلها وراثيًا لحمل الطفرة المسببة للمرض لدى الإنسان P301S في جين تاو، والتي تؤدي إلى تراكم تدريجي لتكتلات تاو في الدماغ، وجدوا أن الفئران التي عولجت بالدواء أظهرت أداءً أفضل في مهام الذاكرة وأظهرت تحسنًا في الأداء المعرفي مقارنة بالفئران غير المعالجة.
http://dx.doi.org/10.1038/s41589-024-01762-7
