تُعد الأورام الدبقية عالية الدرجة من أشرس أورام المخ وتُصنف ضمن أكثر أنواع السرطان فتكًا لدى الأطفال والشباب. وتُعزى مجموعة فرعية من هذه الأورام إلى نقص إصلاح عدم التطابق (MMRD) – وهو اضطراب في آلية إصلاح الحمض النووي يؤدي إلى عبء طفرات مرتفع للغاية (فرط الطفرات).
تُظهر هذه الأورام مفرطة الطفرات استجابة أفضل بكثير لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (مثل حاصرات PD-1/PD-L1) مقارنة بالأورام الدبقية ذات الإصلاح المتوافق. العدد الكبير من المستضدات الجديدة، التي تنشأ عن فرط الطفرات، يجعل الأورام أكثر وضوحًا للجهاز المناعي ويسهل استجابة فعالة للخلايا التائية بعد العلاج المناعي. أظهرت الملاحظات السريرية والدراسات في السنوات الأخيرة أن الأورام الدبقية عالية الدرجة المرتبطة بـ MMRD لدى الأطفال والمراهقين تحقق أحيانًا هدأة طويلة الأمد أو استقرارًا للمرض تحت حصار PD-1 – وهي نتيجة نادرة للغاية في الأورام الدبقية التقليدية.
لذلك، يعمل فرط الطفرات بالفعل كواسم حيوي تنبؤي مهم: غالبًا ما يتم اختيار الأورام التي تعاني من نقص إصلاح عدم التطابق (MMRD) المؤكد أو عبء الطفرات الورمي المرتفع (TMB) للعلاج المناعي في العديد من المراكز أو يتم إدراجها في الدراسات السريرية ذات الصلة. بالتوازي مع ذلك، يتم البحث بشكل مكثف في العلاجات المركبة (مثل مثبطات PD-1 بالإضافة إلى الفيروسات الحالة للورم، أو خلايا CAR-T، أو اللقاحات ضد المستضدات الجديدة) لتعزيز الاستجابة المناعية بشكل أكبر.
إن الإدراك بأن نقص إصلاح عدم التطابق/فرط الطفرات يؤثر بشكل حاسم على الاستجابة للعلاج المناعي قد غيّر بالفعل استراتيجية العلاج لمرضى المرضى الأطفال والشباب الذين يعانون من أورام دبقية عالية الدرجة، ويساهم في علاج دقيق بشكل متزايد وموجه بالواسمات الحيوية. على المدى الطويل، قد يؤدي هذا إلى تحسين إنذار هذا الكيان الورمي السيئ للغاية حتى الآن.
