تُظهر دراسة جديدة أجراها مختبر لودفيج التعاوني في كلية طب وايل كورنيل وجامعة نانجينغ، ونُشرت في مجلة Cancer Cell، سبب فشل العلاجات المناعية غالبًا في النقائل العظمية. حدد الباحثون الخلايا المتعادلة غير الناضجة، التي يعاد برمجتها بواسطة بروتين Dickkopf-1 (DKK1)، كعوامل رئيسية في خلق بيئة ميكروية ورمية مثبطة للمناعة تعزز نمو الورم.
تحدث النقائل العظمية في 40-90٪ من مرضى سرطان الرئة أو الثدي أو سرطان البروستاتا المتقدم، وبشكل متزايد في أورام الجهاز الهضمي، وتعتبر غير قابلة للشفاء. العلاجات المناعية باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICB)، مثل الأجسام المضادة لـ Anti-PD-1 أو Anti-CTLA-4، والتي غالبًا ما تكون ناجحة في الأورام الأولية، تُظهر فعالية منخفضة في النقائل العظمية. توضح الدراسة أن المستويات العالية من DKK1 في النقائل العظمية تحول الخلايا المتعادلة إلى حالة غير ناضجة ومثبطة للمناعة، مما يثبط الخلايا التائية السامة للخلايا (CD8+) الحاسمة لنجاح العلاجات المناعية. تنتج هذه الخلايا المتعادلة بروتين CHI3L3، الذي يقمع تنشيط الخلايا التائية ووظيفتها في قتل الأورام.
„تُظهر دراستنا سبب فشل العلاجات المناعية في النقائل العظمية: الخلايا المتعادلة غير الناضجة التي يسببها DKK1 تخلق بيئة ميكروية شديدة التثبيط المناعي“، يوضح طه مرغوب، دكتوراه، رئيس مشارك للدراسة ونائب مدير مركز ماير للسرطان في كلية طب وايل كورنيل.
في تجارب على الفئران المصابة بسرطان الثدي الثلاثي السلبي، أظهر حجب DKK1 بواسطة جسم مضاد (DKN-01) نتائج رائعة: نضجت الخلايا المتعادلة إلى شكل وظيفي، وتوقف إنتاج CHI3L3، وانتهى تثبيط الخلايا التائية. أدى ذلك إلى انكماش أورام العظام وجعل علاجات Anti-PD-1 فعالة مرة أخرى، وفي بعض الحالات اختفت الأورام تمامًا. حددت الدراسة مسار CKAP4-STAT6 كآلية يتحكم بها DKK1 في التعبير عن CHI3L3.
تم التحقق من النتائج في نماذج متعددة للفئران (سرطان الثدي والمعدة والرئة) وكذلك في عينات بشرية. أكد تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، والتحليل المناعي، والتصوير (المجهري المقطعي، التصوير بالرنين المغناطيسي) أن الخلايا المتعادلة غير الناضجة يمكن أن تشكل ما يصل إلى 80٪ من إجمالي عدد الخلايا المتعادلة في النقائل العظمية. لم يقلل حجب DKK1 من عبء الورم فحسب، بل عزز أيضًا المناعة الفطرية والتكيفية.
„يمكن أن يحسن حجب DKK1 بشكل كبير العلاجات المناعية الحالية ضد النقائل العظمية، والتي لا توجد لها علاجات فعالة حاليًا“، يقول تاو شي، دكتوراه، رئيس مشارك للدراسة. يمكن أن تكون CHI3L3 وملفات التعبير الجيني المرتبطة بها أيضًا واسمات حيوية لتحديد المرضى الذين قد يستفيدون من علاج DKK1.
يتم بالفعل اختبار جسم مضاد يمنع DKK1 (DKN-01) في التجارب السريرية لأنواع أخرى من السرطان، مما قد يتيح نقله بسرعة إلى الممارسة السريرية. ستركز الأبحاث المستقبلية على الجمع بين منع DKK1 والعلاجات المناعية، وتحديد الواسمات الحيوية، والتجارب السريرية. تؤكد الدراسة على أهمية تعديل خلايا المناعة الفطرية مثل العدلات في علاج السرطان وتوسع فهم دور البيئة الميكروية للورم.
السياق الطبي:
العدلات هي خلايا دم بيضاء في الجهاز المناعي الفطري، تقاتل العدوى بشكل أساسي. ومع ذلك، في بيولوجيا الأورام، يمكن أن يكون لها وظائف تثبط الورم وتعززه. يلعب DKK1، وهو مثبط لمسار إشارات Wnt، دورًا في ارتشاف العظام وتطور الورم. تهدف المعالجة المناعية بنقاط التفتيش المناعية إلى إلغاء تثبيط الخلايا التائية بواسطة الأورام، ولكنها غالبًا ما تفشل في نقائل العظام بسبب آليات معقدة لكبت المناعة في البيئة الميكروية للعظام.
المصدر: Clinical OMICs، Cancer Cell
