يمثل اختراق في البحث الطبي الحيوي وعدًا برؤى جديدة في تطوير العلاجات المناعية ونمذجة الأمراض. طور علماء في المركز الصحي بجامعة تكساس في سان أنطونيو نموذج فأر مُحسَّن بشريًا بجهاز مناعة بشري وميكروبيوم معوي شبيه بالبشر، قادر على إحداث استجابات محددة للأجسام المضادة.
قاد العلماء الدكتور باولو كاسالي، أستاذ أشبل سميث في جامعة تكساس وأستاذ بحث مرموق في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الوراثة الجزيئي في كلية جو آر وتيريزا لوزانو لونغ للطب. يتمتع كاسالي بخبرة خمسة عقود في البحث الطبي الحيوي في علم المناعة وعلم الأحياء الدقيقة، وهو باحث رائد في مجال علم الوراثة الجزيئي وعلم ما فوق الجينات لاستجابة الأجسام المضادة.
كان الهدف من المشروع الذي استمر لعدة سنوات، والذي سيظهر في عدد أغسطس 2024 من مجلة Nature Immunology، هو التغلب على قيود النماذج الحالية المتاحة في الجسم الحي للبشر من خلال توفير فأر مُحسَّن بشريًا بجهاز مناعي كامل وفعال
تُستخدم الفئران على نطاق واسع في البحث البيولوجي والطب الحيوي نظرًا لصغر حجمها وسهولة التعامل معها، ومشاركتها للعديد من العناصر المناعية والخصائص البيولوجية مع البشر، وسهولة تعديلها وراثيًا. ومع ذلك، فإن العديد من جينات الاستجابة المناعية للفئران، وعددها أكثر من 1600، لا تتوافق مع نظيراتها البشرية، مما يؤدي إلى اختلافات أو أوجه قصور في الفئران كمتنبئات للاستجابات المناعية البشرية. لذلك، كانت إتاحة نموذج فأر "مُبَشْكَل" يعيد إنتاج الاستجابات المناعية البشرية بدقة أمرًا ذا أولوية قصوى.
تم إنشاء أولى الفئران المُبَشْكَلَة في الثمانينيات لنمذجة العدوى البشرية بفيروس نقص المناعة البشرية والاستجابة المناعية البشرية لفيروس نقص المناعة البشرية. تم إنشاء الفئران المُبَشْكَلَة ولا تزال تُنشأ عن طريق حقن الفئران ضعيفة المناعة بخلايا لمفاوية بشرية محيطية أو خلايا جذعية مدمية أو خلايا بشرية أخرى. ومع ذلك، فإن النماذج السابقة والحالية لا تطور جهازًا مناعيًا بشريًا كامل الوظائف، ولها عمر قصير، ولا تطور استجابات مناعية فعالة. وهذا يجعلها غير مناسبة لتطوير العلاجات المناعية في الجسم الحي للبشر، أو لنمذجة الأمراض البشرية، أو لتطوير اللقاحات البشرية.
بدأ فريق كاسالي بحقن الفئران الضعيفة المناعة من سلالة NSG W41 بخلايا جذعية بشرية متحورة، والتي حصلوا عليها من دم الحبل السري، في القلب (البطين الأيسر). بعد بضعة أسابيع، عندما يستقر الطعم، يتم تكييف الفئران هرمونيًا باستخدام 17؟-إستراديول (E2)، وهو الشكل الأكثر فعالية وشيوعًا لـ هرمون الإستروجين في الجسم. تم تحفيز التكييف الهرموني بواسطة الإستروجين من خلال الأبحاث السابقة التي أجراها كاسالي وآخرون، والتي أشارت إلى أن الإستروجين يعزز بقاء الخلايا الجذعية البشرية، ويحفز تمايز الخلايا اللمفاوية البائية وإنتاج الأجسام المضادة ضد الفيروسات والبكتيريا.
الفئران المُبَشْكَلَة الناتجة، والتي تسمى TruHuX (لـ "حقيقي بشري" أو THX)، تمتلك جهازًا مناعيًا بشريًا متطورًا وكامل الوظائف، بما في ذلك العقد اللمفاوية، والمراكز الجرثومية، والخلايا الظهارية للغدة الصعترية البشرية، والخلايا اللمفاوية البائية والتائية البشرية، والخلايا اللمفاوية البائية الذاكرة، وخلايا البلازما التي تنتج أجسامًا مضادة عالية التخصص وأجسامًا مضادة ذاتية متطابقة مع تلك التي ينتجها البشر.
تطور فئران THX استجابات أجسام مضادة معادلة ناضجة ضد بكتيريا السالمونيلا التيفيموريوم وفيروس SARS-CoV-2 بروتين سبايك S1 RBD بعد التطعيم بالسالمونيلا فلاجيلين أو لقاح Pfizer COVID-19 mRNA على التوالي. كما أن فئران THX عرضة لتطور مناعة ذاتية كاملة ضد الذئبة الجهازية بعد حقن بريستان، وهو زيت يسبب استجابة التهابية.
قال كاسالي إن اكتشاف فأر THX يفتح الباب أمام تجارب على البشر في الجسم الحي، وتطوير علاجات مناعية مثل مثبطات نقاط التفتيش السرطانية، وتطوير لقاحات بشرية مضادة للبكتيريا والفيروسات، ونمذجة العديد من الأمراض البشرية. كما يأمل أن يؤدي النهج الجديد إلى الاستغناء عن استخدام الرئيسيات غير البشرية في البحث الطبي الحيوي المناعي والميكروبيولوجي.
