أنشأ باحثون في EPFL خط أنابيب للتعلم العميق لتصميم نظائر قابلة للذوبان لهياكل البروتين الرئيسية المستخدمة في تطوير الأدوية، متجاوزين التكلفة الباهظة لاستخلاص هذه البروتينات من أغشية الخلايا.
تركز العديد من مسارات اكتشاف الأدوية والأجسام المضادة على بروتينات غشاء الخلية المطوية بشكل معقد: عندما ترتبط جزيئات مرشح الدواء بهذه البروتينات، مثل مفتاح يدخل في قفل، فإنها تثير سلسلة من التفاعلات الكيميائية التي تغير سلوك الخلية. ولكن نظرًا لأن هذه البروتينات مدمجة في الطبقة الخارجية للخلايا المحتوية على الدهون، فمن الصعب الوصول إليها وغير قابلة للذوبان في المحاليل المائية (كارهة للماء)، مما يجعل دراستها صعبة.
يوضح كاسبر جوفيردي، طالب دكتوراه في مختبر تصميم البروتينات والهندسة المناعية (LPDI) في كلية الهندسة: "أردنا إخراج هذه البروتينات من غشاء الخلية، لذلك أعدنا تصميمها كنظائر فائقة الاستقرار وقابلة للذوبان، والتي تبدو مثل بروتينات الغشاء ولكن يسهل التعامل معها.".
باختصار، استخدم جوفيردي وفريق بحث في LPDI، بقيادة برونو كوريا، التعلم العميق لتصميم نسخ اصطناعية قابلة للذوبان من بروتينات غشاء الخلية المستخدمة بشكل شائع في أبحاث الأدوية. في حين أن طرق الفحص التقليدية تعتمد على الملاحظة غير المباشرة للتفاعلات الخلوية مع مرشحات الأدوية والأجسام المضادة، أو استخلاص كميات صغيرة من بروتينات الغشاء من خلايا الثدييات بصعوبة، فإن النهج الحسابي للباحثين يسمح لهم بإزالة الخلايا من المعادلة. بعد تصميم نظير بروتين قابل للذوبان باستخدام خط أنابيب التعلم العميق الخاص بهم، يمكنهم استخدام البكتيريا لإنتاج البروتين المعدل بكميات كبيرة. يمكن لهذه البروتينات بعد ذلك الارتباط مباشرة في المحلول بالمرشحات الجزيئية ذات الأهمية.
يضيف طالب الدكتوراه نيكولاس جولدباخ: "نقدر أن إنتاج دفعة من نظائر البروتينات القابلة للذوبان باستخدام بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli) أقل تكلفة بحوالي 10 مرات من استخدام خلايا الثدييات.".
تم نشر بحث الفريق مؤخرًا في مجلة Nature.
قلب الطاولة على تصميم البروتين
في السنوات الأخيرة، نجح العلماء في تسخير شبكات الذكاء الاصطناعي التي تستخدم التعلم العميق لـ تصميم هياكل بروتينية جديدة، على سبيل المثال عن طريق التنبؤ بها بناءً على تسلسل مدخلات من وحدات بناء الأحماض الأمينية. ولكن بالنسبة لهذه الدراسة، كان الباحثون مهتمين بطيات البروتين الموجودة بالفعل في الطبيعة؛ ما احتاجوه هو نسخة أكثر سهولة وقابلية للذوبان من هذه البروتينات.
“كانت لدينا فكرة لعكس خط أنابيب التعلم العميق هذا الذي يتنبأ ببنية البروتين: إذا أدخلنا بنية، فهل يمكنها إخبارنا بتسلسل الأحماض الأمينية المقابل؟” يشرح جوفيردي.
لتحقيق ذلك، استخدم الفريق منصة التنبؤ بالبنية AlphaFold2 من Google DeepMind لإنتاج تسلسلات الأحماض الأمينية لإصدارات قابلة للذوبان من عدة بروتينات رئيسية في غشاء الخلية، بناءً على بنيتها ثلاثية الأبعاد. بعد ذلك، استخدموا شبكة تعلم عميق ثانية، ProteinMPNN، لتحسين تلك التسلسلات لبروتينات وظيفية وقابلة للذوبان. سرعان ما اكتشف الباحثون أن نهجهم أظهر نجاحًا ودقة ملحوظين في إنتاج بروتينات قابلة للذوبان حافظت على أجزاء من وظائفها الطبيعية، حتى عند تطبيقها على طيات معقدة للغاية التي أفلتت حتى الآن من طرق التصميم الأخرى.
“الكأس المقدسة للكيمياء الحيوية”
كان أحد الانتصارات الخاصة للدراسة هو نجاح خط الأنابيب في تصميم نظير قابل للذوبان لشكل بروتين معروف باسم مستقبل البروتين المقترن بـ G (GPCR)، والذي يمثل حوالي 40٪ من بروتينات غشاء الخلية البشرية وهو هدف صيدلاني رئيسي.
“لقد أظهرنا لأول مرة أنه يمكننا إعادة تصميم شكل GPCR كنظير مستقر قابل للذوبان. كانت هذه مشكلة طويلة الأمد في الكيمياء الحيوية، لأنه إذا كان بإمكانك جعله قابلاً للذوبان، يمكنك فحص الأدوية الجديدة بشكل أسرع وأسهل،” يقول عالم LPDI مارتن بيسيسا.
يرى الباحثون أيضًا هذه النتائج كإثبات للمفهوم لتطبيق خط أنابيبهم على أبحاث اللقاحات، وحتى العلاجات السرطانية. على سبيل المثال، صمموا نظيرًا قابلاً للذوبان لنوع من البروتينات يسمى كلودين، والذي يلعب دورًا في جعل الأورام مقاومة لجهاز المناعة والعلاج الكيميائي. في تجاربهم، احتفظ نظير الكلودين القابل للذوبان الذي طوره الفريق بخصائصه البيولوجية، مما يعزز وعد خط الأنابيب بتوليد أهداف مثيرة للاهتمام للتطوير الصيدلاني.
