اكتشف باحثون من معهد هلمهولتز لأبحاث المستحضرات الصيدلانية سارلاند (HIPS) أن عقار تولكابون، المستخدم منذ سنوات لعلاج مرض باركنسون، يمنع بروتين LecA الذي يرتبط بالسكر في جرثومة المستشفيات Pseudomonas aeruginosa. يفتح هذا الاكتشاف نهجًا واعدًا لعوامل علاجية جديدة ضد أحد أخطر المسببات المرضية المقاومة للأدوية المتعددة. تم نشر النتائج في مجلة "Angewandte Chemie International Edition".
تستخدم بكتيريا P. aeruginosa بروتين LecA للارتباط بالخلايا البشرية وإصابتها وتكوين أغشية حيوية واقية. عند تثبيط LecA، تفقد الجرثومة قدرتها المسببة للمرض وتصبح عرضة مرة أخرى للجهاز المناعي والمضادات الحيوية. علاوة على ذلك، تمارس مثل هذه المثبطات للضراوة ضغطًا انتقائيًا أقل وتجعل تكوين المقاومة أكثر صعوبة.
كانت نقطة البداية هي الملاحظة بأن المركبات التي تحتوي على الكاتيكول مثل تولكابون ترتبط ببروتين LecA بشكل ضعيف. أكدت الاختبارات الشاملة: يتفاعل تولكابون بشكل محدد وليس بشكل غير محدد فقط. أظهرت تحليلات بنية البلورات أنه يرتبط بنفس الموقع الذي ترتبط به السكريات الطبيعية. أدى فحص أكثر من 3200 مادة من مكتبة روش إلى تحديد عدة مشتقات لتولكابون تثبط بروتين LecA بشكل أقوى بكثير - بعضها فعال مثل المعايير الذهبية الحالية القائمة على السكر.
يوضح البروفيسور ألكسندر تيتز، رئيس مجموعة الكيمياء البيولوجية للكربوهيدرات في معهد HIPS: "تولكابون هو نقطة انطلاق محددة بوضوح لتطوير مثبطات ضراوة جديدة ضد بكتيريا P. aeruginosa". سيتم الآن تحسين أفضل المرشحين. نظرًا لأن العديد من الجزيئات المحددة لم يتم النظر فيها سابقًا لهذا الغرض، يرى الباحثون إمكانات كبيرة لمزيد من التحسينات. يمكن أن يساعد هذا النهج في مكافحة العدوى التي تسببها المسببات المرضية الحرجة لمنظمة الصحة العالمية بشكل أكثر فعالية وأقل مقاومة.
المنشور الأصلي:
S. Leusmann, E. Siebs, S. Kuhaudomlarp, A. Varrot, A. Imberty, B. Kuhn, C. Lerner, U. Grether, A. Titz. The Parkinson’s Disease Drug Tolcapone and Analogues are Potent Glycomimetic Lectin Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecA. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202508864. DOI: 10.1002/anie.202508864
https://doi.org/10.1002/anie.202508864
