قبل أكثر من عقدين من الزمن، اكتشف فريق من الباحثين في مختبر ديفيد هافلر، الباحث في جامعة ييل والذي كان يعمل في جامعة هارفارد آنذاك، نوعًا من الخلايا التائية البشرية التي تثبط جهاز المناعة. لاحقًا، اكتشفوا أن هذه الخلايا التائية التنظيمية، عندما تكون معيبة، هي سبب أساسي لأمراض المناعة الذاتية، وخاصة التصلب المتعدد (MS). ومع ذلك، لسنوات عديدة، ظلت الآلية الكامنة وراء هذا الخلل غير واضحة.
في دراسة جديدة بقيادة جامعة ييل، يحدد فريق من الباحثين أن هذا الفقدان في التنظيم المناعي يُحفز بواسطة زيادة في PRDM1-S، وهو بروتين يشارك في وظيفة المناعة، ويؤدي إلى تفاعل ديناميكي بين عوامل جينية وبيئية متعددة، بما في ذلك تناول كميات عالية من الملح.
تكشف النتائج، التي نُشرت في مجلة Science Translational Medicine، أيضًا عن هدف جديد لعلاج عالمي لأمراض المناعة الذاتية البشرية.
قاد البحث توموكازو سوميدا، أستاذ مساعد في كلية ييل للطب (YSM)، وهافلر، أستاذ ويليام إس ولويس ستايلز إدجيرلي في طب الأعصاب وأستاذ علم المناعة في ييل.
قال هافلر، الذي يرأس أيضًا قسم طب الأعصاب في ييل: "تكشف هذه التجارب عن آلية أساسية مهمة لفقدان التنظيم المناعي في التصلب المتعدد، ومن المحتمل أيضًا في أمراض المناعة الذاتية الأخرى". "كما أنها توفر رؤى ميكانيكية حول كيفية عمل خلل الخلايا التائية التنظيمية [الخلايا التائية التنظيمية] في أمراض المناعة الذاتية البشرية."
For the new study, researchers used RNA sequencing to compare gene expression in patients with MS with the expression in healthy individuals. In patients with MS, researchers found upregulation or increased expression of a gene called PRDM1-S (primate-specific transcription factor), also known as BLIMP-1, which is involved in regulating immune function.
Surprisingly, PRDM1-S induced increased expression of the salt-sensitive enzyme SGK-1, leading to the dysfunction of regulatory T cells, researchers found. In addition, they found a similar overexpression of PRDM1-S in other autoimmune diseases, suggesting this could be a common feature of regulatory T cell dysfunction.
“Based on these findings, we are now developing drugs that can specifically target and decrease the expression of PRDM1-S in regulatory T cells,” Sumida said. “And we have begun collaborations with other Yale researchers using novel computational methods to enhance regulatory T cell function and develop new approaches that will work across all human autoimmune diseases.”
The study was conducted with Bradley Bernstein and Manolis Kellis, who have long collaborated with Hafler at the Broad Institute of MIT and Harvard and several other research institutions.
Other authors from the Yale lab include neurologist Matthew R. Lincoln and graduate research assistants Alice Yi, Helen Stillwell, and Greta Leissa.
