CDK4/6 inhibitors, already approved by the FDA for treating other cancers, are showing early promising signs for treating a subtype of pediatric high-grade glioma, according to new research from the Dana-Farber Cancer Institute and the Institute of Cancer Research in London. Treating one patient with a second relapse of this glioma subtype and no other treatment options resulted in 18 months of progression-free survival.
“Finally, more targeted therapies are coming to market for different forms of brain tumors,” says lead author Mariella Filbin, MD, PhD, co-director of the Center for Brain Tumor Excellence at Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center and research lead of the pediatric neuro-oncology program at Dana-Farber. “Our patients desperately need these new treatment options.”
The study is published in the journal Cancer Cell.
High-grade gliomas are the most common cause of cancer-related death in children and adolescents. There are few effective targeted therapies for these cancers, and only about one-fifth of children diagnosed with high-grade glioma live longer than five years.
One subtype of high-grade glioma, diffuse hemispheric glioma with H3G34R/V mutation (DHG-H3G34), typically occurs in adolescence and accounts for about 30% of pediatric high-grade gliomas. Before this research, these cancers were thought to arise from glial cells, which form a scaffold for the signaling neurons in the brain.
Filbin and her team surprisingly discovered that the tumor cells more closely resemble neurons. The team made this discovery using multi-site single-cell sequencing — analyzing the active genes and proteins in individual cells within the tumor samples;
“Once we knew what cell types we were working with, we could begin to look for therapeutic vulnerabilities,” says Filbin.
To discover these vulnerabilities, Filbin’s lab performed a CRISPR screen on these neuron-like tumor cells. This screening involves turning off genes throughout the entire human genome one by one to see if any of the 20,000 genes are essential for the cells to survive. They found several vulnerabilities, many of which are specific to neuron-like cancer cells. However, most of these genes are not yet druggable by known medications.
The screening results also pointed to CDK6 as a key vulnerability. CDK6 is a gene that regulates the cell division cycle and plays a key role in cell fate decisions during cell differentiation. Several CDK4/6 inhibitors are already approved for treating other cancers, such as breast cancer;
بعد وقت قصير من الانتهاء من الفحص، علم فيلبين أن مختبر المؤلف المشارك الكبير كريس جونز، دكتوراه، في معهد أبحاث السرطان في لندن كان قد أجرى فحصًا مشابهًا بتقنية كريسبر بنتائج مماثلة. "توحدنا وجمعنا بياناتنا"، يقول فيلبين.
كانت الخطوة التالية هي اختبار مثبطات CDK4/6 على نماذج أورام مشتقة من المرضى. لا يوجد أرشيف عام لهذا النوع النادر من أورام المخ، لذلك جاءت جميع العينات المختبرة من مرضى تم علاجهم في مستشفى بوسطن للأطفال والمستشفيات في فيينا ولندن وروما وهامبورغ وميونيخ.
أكد الفريق أولاً أن ثلاثة مثبطات لـ CDK4/6، وهي ريبوسيكليب وبالبوسيكليب وأبيماسيكليب، يمكنها اختراق الحاجز الدموي الدماغي. ومع ذلك، كان للريبوسيكليب العديد من المزايا، بما في ذلك تحمله بشكل أفضل بتركيزات أعلى و انتقائيته الأكبر لـ CDK6. في نماذج الفئران التي تحتوي على زرع خيفي مشتق من المرضى، أدى العلاج بالريبوسيكليب إلى إبطاء نمو الورم وإطالة العمر الافتراضي.
عندما علم المؤلف المشارك فرناندو كارسلر، دكتوراه في الطب، من مستشفى رويال مارزدن بهذه الدراسة، تواصل مع فيلبين. كان لديه مريض يبلغ من العمر ثلاثة عشر عامًا، عاد لديه السرطان مرتين. لم تكن هناك خيارات علاجية أخرى. تم اختبار الريبوسيكليب بالفعل في تجارب سريرية على الأطفال في الماضي، لذلك كان لدى الفريق البيانات اللازمة للجرعة والسلامة لإعطاء الدواء بأمان.
تحت العلاج بالريبوسيكليب، لم يتقدم سرطان المريضة لمدة 18 شهرًا. يعمل فيلبين وكارين رايت، دكتوراه في الطب، ماجستير، وهي زميلة سريرية علمية في مركز أورام المخ في مركز دانا فاربر/مستشفى بوسطن للأطفال للسرطان وأمراض الدم، الآن مع اتحاد كونكت، الشبكة التعاونية لتجارب الأورام العصبية السريرية، لبدء تجربة سريرية عالمية باستخدام الريبوسيكليب للمرضى الذين يعانون من هذا النوع الفرعي من الأورام الدبقية عالية الدرجة قبل العلاجات الأخرى.
"نريد أن نرى كيف يعمل العلاج الأحادي قبل حدوث الانتكاس"، يقول فيلبين.
ومع ذلك، من غير المرجح أن يكون العلاج كافياً للشفاء. وجد فيلبين وجونز في دراستهما أن تثبيط CDK6 لا يقتل الخلايا السرطانية دائمًا. بدلاً من ذلك، فإنه يؤدي أحيانًا إلى توقف دورة الخلية، مما يسمح للخلايا بمواصلة التمايز إلى خلايا عصبية - ولكن ليس خلايا عصبية جيدة.
"إنها خلايا عصبية مشوهة، ولا تزال خلايا سرطانية"، يقول فيلبين، الذي يركز الآن على إيجاد أدوية أخرى يمكن دمجها مع الريبوسيكليب لعلاج السرطان بشكل أكثر فعالية.
„لقد وصلنا إلى نقطة بدأنا فيها نرى آثارًا إيجابية مع دواء واحد“، كما يقول فيلبين. „مثلما كان الحال مع سرطان الدم قبل عقود، حيث كان دواء واحد يُظهر تأثيرًا ضئيلًا، بدأنا في إعطاء أدوية متعددة، والآن لدينا معدل شفاء مرتفع جدًا للأطفال المصابين بسرطان الدم، وهذا هو أملنا.“
عن معهد دانا-فاربر للسرطان
معهد دانا-فاربر للسرطان هو أحد المراكز الرائدة عالميًا في أبحاث السرطان وعلاجه. يلتزم دانا-فاربر بتقليل عبء السرطان من خلال البحث العلمي والرعاية السريرية والتعليم والمشاركة المجتمعية والدعوة. نقدم أحدث علاجات السرطان للبالغين في مركز دانا-فاربر بريغهام للسرطان وللأطفال في مركز دانا-فاربر/بوسطن لأمراض الدم وسرطان الأطفال. دانا-فاربر هو المستشفى الوحيد على مستوى البلاد الذي تم تصنيفه ضمن أفضل 5 مستشفيات للسرطان في تقرير U.S. News & World Report لكل من علاج البالغين والأطفال.
بصفته رائدًا عالميًا في مجال علم الأورام، يكرس دانا-فاربر جهوده لتحقيق توازن فريد ومتوازن بين أبحاث السرطان وعلاجه، حيث يترجم نتائج الاكتشافات إلى علاجات جديدة للمرضى في الموقع وفي جميع أنحاء العالم، ويقدم أكثر من 1100 تجربة سريرية.
