قام باحثون صينيون بتعديل خلايا CAR-T بحيث لم تعد تعبر عن علامة الإرهاق TIM-3. في نموذج لسرطان المبيض، أدى هذا التغيير إلى استجابة مناعية أقوى ضد الورم وأخر بشكل كبير نمو الورم في المرحلة المبكرة. أجريت الدراسة من قبل علماء من جامعة تشونغتشينغ الطبية ومؤسسات شريكة.
خلفية
حققت علاجات خلايا CAR-T نجاحًا كبيرًا في سرطانات الدم، لكنها غالبًا ما تفشل في الأورام الصلبة. أحد الأسباب هو البيئة الورمية المثبطة للمناعة، والتي تسبب إرهاق خلايا T وتجعلها غير فعالة. TIM-3 هو مستقبل نقطة تفتيش مهم يعزز هذا الإرهاق. حتى الآن، غالبًا ما تكون الأساليب التي تستخدم الأجسام المضادة الجهازية ضد جزيئات نقطة التفتيش فعالة لفترة قصيرة فقط وتصاحبها آثار جانبية كبيرة.
منهجية الدراسة
قام الباحثون ببناء خلايا CAR-T المتخصصة في HER2، والتي تقوم أيضًا بكتم TIM-3 بشكل دائم باستخدام الحمض النووي الريبوزي القصير المتداخل (shRNA). تم اختبار هذه الخلايا المعدلة في تجارب زراعة الخلايا وفي نموذج فأر لسرطان المبيض (SKOV3). تلقت الحيوانات خلايا CAR-T بعد سبعة أيام من زرع الورم.
النتائج الهامة
أظهرت خلايا CAR-T التي تم كتم TIM-3 فيها نشاطًا سامًا للخلايا أعلى في المختبر وإفرازًا أقوى لـ IFN-؟ و TNF-؟ مقارنة بخلايا CAR-T التقليدية المتخصصة في HER2. في نموذج الحيوان، أخرت بشكل كبير نمو الورم في المرحلة المبكرة وقللت من عبء الورم. ومع ذلك، انخفضت الفعالية في المراحل اللاحقة لأن خلايا الورم قامت بتنظيم مسار PD-1 بشكل تعويضي وتم تنشيط الخلايا البلعمية.
المنظور السريري
يمنع الحجب داخل الخلية لـ TIM-3 الآثار الجانبية الجهازية التي تحدث عند إعطاء الأجسام المضادة لنقاط التفتيش. ومع ذلك، تظهر الدراسة أيضًا أن الأورام الصلبة يمكن أن تطور آليات مقاومة تكيفية. لذلك، يقترح الباحثون كخطوة تالية خلايا CAR-T التي تقوم بكتم كل من TIM-3 و PD-1.
نظرة مستقبلية
يمكن أن يتيح التعديل الجيني المزدوج لخلايا CAR-T ضد TIM-3 و PD-1 جيلًا جديدًا من العلاجات المناعية التي تحقق تأثيرًا أكثر ديمومة ضد الأورام الصلبة. يجب أن تظهر الدراسات قبل السريرية والسريرية الإضافية الآن ما إذا كان هذا النهج آمنًا وفعالًا.
أسئلة متكررة
ما الذي تم تغييره في الدراسة؟
تم تعديل خلايا CAR-T المتخصصة في HER2 بحيث لم تعد تعبر عن TIM-3.
ما هو التأثير الذي كان له؟
كانت الخلايا المعدلة أكثر فعالية ضد خلايا سرطان المبيض في المرحلة المبكرة وأخرت نمو الورم بشكل أكبر من خلايا CAR-T العادية.
لماذا تتضاءل الفعالية لاحقًا؟
تقوم الأورام بتنظيم مسار PD-1 بشكل تعويضي وتنشيط الخلايا البلعمية.
ما هو التطور التالي المقترح؟
خلايا CAR-T التي تقوم بكتم كل من TIM-3 و PD-1 في وقت واحد (تعديل مزدوج).
لماذا يكون الحصار الذاتي للخلية مفيدًا؟
إنه يتجنب الآثار الجانبية الجهازية التي يمكن أن تحدث عند إعطاء الأجسام المضادة لنقاط التفتيش.
