Kolorektales Karzinom (CRC) ist nach wie vor eine der weltweit häufigsten und tödlichsten Krebsarten. Die steigende Inzidenz ist auf Ernährungs- und Lebensstiländerungen zurückzuführen. Trotz Fortschritten in der Chirurgie und Chemotherapie stellen Arzneimittelresistenzen und Tumorrezidive erhebliche Herausforderungen dar. Der bei CRC häufig hyperaktivierte Signalweg des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors/Mitogen-aktivierten Proteinkinase (EGFR/MAPK) treibt das Tumorwachstum an, seine nachgeschalteten Effektoren – insbesondere nicht-kodierende RNAs – sind jedoch noch nicht vollständig verstanden.
Ein Forschungsteam des Sixth Affiliated Hospital der Sun Yat-sen University hat eine bahnbrechende Entdeckung in der Darmkrebsforschung gemacht: Es identifizierte eine lange nichtkodierende RNA (lncRNA) namens ESSENCE (EGF Signal Sensing CAD’s Effect; ENST00000415336) als kritischen Regulator der Tumorprogression. Die Studie zeigt, dass ESSENCE ein wichtiges Stoffwechselenzym, CAD (Carbamoylphosphat-Synthetase 2, Aspartat-Transcarbamylase und Dihydroorotase), stabilisiert, um das Krebswachstum zu fördern und die Ferroptose zu unterdrücken. Die Ergebnisse legen zudem eine neuartige Kombinationstherapie für ESSENCE-reiche Tumoren nahe und bieten neue Hoffnung für eine präzise Behandlung.
ESSENCE: Ein neuer onkogener Akteur
Unter der Leitung von Dr. Xiangqi Meng und Dr. Mong-Hong Lee identifizierte das Team ESSENCE als eine Top-lncRNA, die durch EGFR/MAPK-Signale hochreguliert wird. Die Expression von ESSENCE korreliert mit einer schlechten Prognose bei CRC-Patienten und wird transkriptionell durch den EGF-induzierten Transkriptionsfaktor EGR1 aktiviert. Mechanistisch gesehen bindet ESSENCE an CAD, ein multifunktionales Enzym, das für die Pyrimidinsynthese entscheidend ist, und blockiert dessen Abbau durch die E3-Ligase KEAP1. Diese Stabilisierung fördert die Krebszellproliferation und die Ferroptoseabwehr.
Auswirkungen auf die Präzisionsmedizin
Um das Potenzial der gezielten Einwirkung auf die ESSENCE-CAD-Ferroptose-Achse zur Hemmung der CRC-Entwicklung zu untersuchen, entwickelte das Forschungsteam patientenbasierte Xenograft-Modelle (PDX). Die Kombination des MEK-Inhibitors Selumetinib und des Ferroptose-Induktors Sulfasalazin unterdrückte synergistisch das Tumorwachstum in ESSENCE-Modellen mit hohem PDX-Spiegel, während ESSENCE-Tumoren mit niedrigem PDX-Spiegel nur minimal reagierten. Diese Ergebnisse untermauern das klinische Potenzial der Patientenstratifizierung anhand der ESSENCE-Expressionsniveaus zur Optimierung der Kombinationstherapieauswahl.
Zukünftige Richtungen
Die Studie zeigt, dass ESSENCE nicht nur als prognostischer Biomarker, sondern auch als direkt angreifbarer molekularer Treiber bei Darmkrebs fungiert. Ob ESSENCE jedoch auch bei anderen Krebserkrankungen eine ähnliche onkogene Rolle spielt, muss noch untersucht werden. Darüber hinaus bedarf die vorgeschlagene Kombinationstherapie vor der klinischen Umsetzung einer weiteren präklinischen Validierung.
Zukünftige Studien konzentrieren sich auf die Entwicklung zielgerichteter Therapien gegen die neu identifizierte ESSENCE-CAD-Signalachse, die die Behandlungsstrategien für ein breiteres Spektrum von Krebsarten erweitern könnten. Diese Studie unterstreicht die wachsende Bedeutung von lncRNAs in der Präzisionsonkologie und unterstreicht die Notwendigkeit innovativer Ansätze zur Bekämpfung von Therapieresistenzen.
Quellen: https://doi.org/10.34133/research.0649
