اكتشف باحثون من معهد هلمهولتز ميونيخ، وجامعة ميونيخ التقنية، والمستشفى الجامعي في ميونيخ، آلية تحمي الخلايا العصبية من الموت الخلوي المبكر، المعروف باسم فيروپتوزيس. تقدم الدراسة أول دليل جزيئي على أن الفيروپتوزيس يمكن أن يسبب التنكس العصبي في الدماغ البشري. تفتح هذه النتائج طرقًا جديدة لتطوير علاجات مستقبلية – خاصة للخرف الشديد المبكر الذي يصيب الأطفال.
الإنزيم الذي يحمي الخلايا العصبية
لماذا تموت الخلايا العصبية في الخرف – وهل يمكن إبطاء هذه العملية؟ يصف فريق دولي بقيادة البروفيسور ماركوس كونراد، مدير معهد التمثيل الغذائي والموت الخلوي في معهد هلمهولتز ميونيخ ورئيس قسم بيولوجيا الأكسدة والاختزال الانتقالية في جامعة ميونيخ التقنية (TUM)، الآن في مجلة Cell كيف تحمي الخلايا العصبية نفسها من الموت الخلوي الفيروپتوزي.
يعد إنزيم السيلينيوم جلوتاثيون بيروكسيديز 4 (GPX4) أمرًا مركزيًا لآلية الدفاع هذه. طفرة واحدة في الجين الذي يشفر GPX4 يمكن أن تضعف مكونًا حاسمًا وغير معروف سابقًا في وظيفة الإنزيم. عند الأطفال المصابين، يؤدي هذا إلى خرف شديد مبكر. في حالة العمل بكامل طاقتها، يقوم GPX4 بإدخال حلقة بروتين قصيرة – نوع من "الزعنفة" – إلى السطح الداخلي لغشاء الخلية العصبية، مما يسمح للإنزيم بتحييد المواد الضارة، وهي ما تسمى بيروكسيدات الدهون.
التزلج على طول غشاء الخلية
"GPX4 يشبه لوح ركوب الأمواج"، يشرح كونراد. "بزعانفته التي تخترق غشاء الخلية، فإنه ينزلق على طول السطح الداخلي ويزيل السموم من بيروكسيدات الدهون بسرعة." طفرة نقطية، تم العثور عليها لدى الأطفال المصابين بالخرف المبكر، تغير حلقة البروتين الشبيهة بالزعنفة هذه: لم يعد الإنزيم قادرًا على الاندماج بشكل صحيح في الغشاء وأداء وظيفته الواقية للخلية. يمكن لبيروكسيدات الدهون بعد ذلك إتلاف الغشاء، مما يؤدي إلى الفيروپتوزيس وتمزق الخلية، وتموت الخلايا العصبية.
بدأت الدراسة بثلاثة أطفال في الولايات المتحدة يعانون من شكل نادر للغاية من الخرف الطفولي المبكر. جميعهم لديهم نفس التغيير في جين GPX4، المعروف باسم طفرة R152H. بمساعدة عينات الخلايا من أحد الأطفال المصابين، تمكن الباحثون من دراسة آثار الطفرة بشكل أكثر تفصيلاً وإعادة الخلايا إلى حالة تشبه الخلايا الجذعية. من هذه الخلايا الجذعية المعاد برمجتها، قاموا لاحقًا بإنشاء خلايا عصبية قشرية وهياكل أنسجة ثلاثية الأبعاد تشبه أنسجة الدماغ المبكرة – ما يسمى بالعضويات الدماغية.
نتائج المختبر تؤكد: بدون GPX4 وظيفي، يتطور الخرف.
لفهم العمليات في الكائن الحي بأكمله، أدخل الفريق طفرة R152H في نموذج فأر، مما غيّر بشكل انتقائي إنزيم GPX4 في أنواع مختلفة من الخلايا العصبية. نتيجة لخلل وظيفة GPX4، طورت الحيوانات تدريجياً عجزاً حركياً شديداً، مصحوباً بموت الخلايا العصبية في القشرة المخية والمخيخ، بالإضافة إلى استجابات التهابية عصبية شديدة في الدماغ - وهو نمط يشبه إلى حد كبير الملاحظات لدى الأطفال المصابين، ويتوافق بشكل كبير مع ملفات الأمراض التنكسية العصبية.
في الوقت نفسه، حلل الباحثون البروتينات التي تغيرت كمياتها في نموذج الحيوان. لاحظوا نمطاً يشبه بشكل لافت للنظر النمط الموجود لدى مرضى الزهايمر: العديد من البروتينات التي تزداد أو تنقص كمياتها في حالة الزهايمر كانت منظمة بشكل خاطئ أيضاً في الفئران التي تفتقر إلى GPX4 وظيفي. يشير هذا إلى أن الإجهاد الفيروبتي قد يلعب دوراً ليس فقط في هذا المرض النادر الذي يبدأ مبكراً، ولكن ربما أيضاً في أشكال أكثر شيوعاً من الخرف.
معرف الكائن الرقمي
10.1016/j.cell.2025.11.014
