Muitos medicamentos importantes, como antibióticos e medicamentos contra o câncer, são derivados de produtos naturais de bactérias. As enzimas bacterianas que produzem esses ingredientes ativos são consideradas ferramentas ideais para a Biologia Sintética devido ao seu princípio modular. Ao pesquisar a evolução de proteínas, uma equipe liderada pelo Prof. Dr. Helge Bode encontrou "pontos de fusão" inspirados na natureza, que permitem um desenvolvimento de ingredientes ativos mais rápido e direcionado.
A abordagem combina a Biologia Sintética com métodos de alto rendimento, necessários para encontrar ingredientes ativos biologicamente ativos de forma mais rápida e, portanto, mais econômica. Com isso, os pesquisadores pretendem desenvolver futuramente medicamentos biológicos sob medida com propriedades terapêuticas aprimoradas – o que se torna cada vez mais importante diante do aumento das resistências a medicamentos e das intolerâncias a ingredientes ativos.
A produção industrial geralmente segue o princípio da linha de montagem: componentes são montados sistematicamente em produtos complexos, com diferentes linhas de produção resultando em produtos diferentes. Mas os verdadeiros inventores desse princípio não são os humanos, mas sim as bactérias. As peptídeo-sintetases não ribossômicas (NRPS) são enzimas bacterianas que, de forma semelhante às linhas de produção, produzem uma imensa variedade de produtos naturais. Isso permite que as bactérias se afirmem na natureza nos mais diversos habitats. Nós, humanos, devemos aos imensos complexos enzimáticos muitos medicamentos importantes, como os antibióticos.
A diversidade de variantes de enzimas gera diversidade de produtos naturais
A grande variedade de produtos surge menos da quantidade de blocos de construção e mais da diversidade das próprias NRPS, que resulta da combinação de suas subunidades enzimáticas. Cada variante de NRPS pode ligar, ativar e conectar diferentes blocos de construção.
A equipe do Prof. Dr. Helge Bode no Instituto Max Planck de Microbiologia Terrestre em Marburg está trabalhando para utilizar esse sistema enzimático para a produção direcionada de ingredientes ativos em laboratório. Para isso, partes das enzimas e, consequentemente, as propriedades funcionais de complexos enzimáticos inteiros são modificadas (engenharia de NRPS), de modo a criar produtos com novas propriedades.
Mas, embora essa abordagem venha sendo seguida há alguns anos, ela ainda não funcionou como esperado. "Vemos uma grande oportunidade em aprender com a natureza. Se entendermos os processos naturais, saberemos quais áreas da enzima são mais adequadas para a engenharia de NRPS", explica o Dr. Kenan Bozhüyük, um dos primeiros autores do estudo publicado na revista científica "Science".
Recombinação inspirada na natureza
Para descobrir quais subunidades da enzima trabalham particularmente bem juntas, a equipe se concentrou na pergunta: em quais posições a própria evolução atua para montar ou modificar novas "esteiras de produção" para que os ingredientes ativos necessários sejam criados? Juntamente com o grupo do Dr. Georg Hochberg (também MPI) e do Prof. Dr. Michael Groll (TU Munique), a equipe buscou por "hotspots" de recombinação natural. "Para isso, analisamos bioinformaticamente dezenas de milhares de enzimas e, em seguida, combinamos a análise com experimentos de laboratório para verificar os locais previstos", explicam os primeiros autores Leonard Präve e Dr. Carsten Kegler.
De fato, a equipe encontrou um novo "ponto de fusão" para a produção direcionada de híbridos NRPS funcionais. Com sua ajuda, foi possível finalmente combinar sequências de NRPS de organismos completamente diferentes, como bactérias e fungos.
Os pesquisadores então verificaram seu novo conhecimento em um contexto médico: eles construíram um novo peptídeo farmacologicamente ativo. O estudo abrangente demonstra o grande potencial dos produtos naturais bacterianos como base para novos medicamentos.
O objetivo: medicamentos sob medida
"Na área da biologia sintética e da bioquímica evolutiva, a pesquisa fez enormes progressos nos últimos anos", diz o Prof. Helge Bode, diretor do Instituto Max Planck em Marburg. "A vantagem da nossa abordagem é que utilizamos processos evolutivos que se provaram ao longo de milhões de anos. Nossos pontos de fusão inspirados pela evolução são mais versáteis e têm maiores taxas de sucesso."
