Das Gen p53 wirkt als Tumorsuppressor und wird oft als „Wächter des Genoms“ bezeichnet. Es ist zentral für die Aufrechterhaltung der Genomstabilität und verhindert so die Anhäufung von Mutationen und die Entstehung von Krebs. Mutiert das p53-Gen jedoch, kann es seine schützende Funktion gegen die eines Krebsförderers tauschen. Solche Mutationen heben häufig die Schutzfunktion von p53 auf und ermöglichen Krebszellen aggressives Wachstum. Das Gen p53 ist in etwa 50 % aller menschlichen Krebsarten mutiert. Trotz seiner zentralen Rolle in der Krebsbiologie ist es bisher unklar, ob spezifische p53-Mutationen zur Steuerung von Krebstherapiestrategien genutzt werden können.
Forscher des Baylor College of Medicine haben neue Erkenntnisse zu diesem Thema gewonnen und entdeckt, dass bestimmte p53-Mutanten die DNA-Replikationsmaschinerie kapern und dadurch übermäßig aktiv werden, was das Genom destabilisiert. Ihre in Communications Biology veröffentlichte Studie zeigt , dass diese mutierten Formen von p53 zur Krebsbekämpfung genutzt werden könnten.
„Wir untersuchten zwei häufige p53-Mutanten, R273H und R175H, hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Wachstum von Krebszelllinien im Labor zu beeinflussen“, sagte der korrespondierende Autor Dr. Weei-Chin Lin , Professor für Molekular- und Zellbiologie an der Baylor University und für Innere Medizin – Hämatologie und Onkologie am Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center der Baylor University. „Wir analysierten genauer, wie jede dieser Mutationen verschiedene Schritte des komplexen Mechanismus der DNA-Replikation, einem ersten Schritt der Zellproliferation, beeinflusst.“
Die Forscher fanden heraus, dass die p53-Mutation R273H eine übermäßige DNA-Replikation verursacht, die zu aggressiver Zellproliferation und damit zu einem verstärkten Krebswachstum führt. „Wir waren jedoch überrascht, dass die übermäßige DNA-Proliferation gleichzeitig eine starke Immunantwort gegen die Krebszellen auslöste“, sagte Lin. „Diese Reaktion wurde durch die Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs, einem Schlüsselelement der angeborenen Immunantwort, hervorgerufen. Die andere Mutation, R175H, verhielt sich hingegen anders. Obwohl auch diese Mutation das Krebswachstum förderte, löste sie keine Immunantwort gegen die Krebszellen aus. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, den spezifischen Typ der p53-Mutation im Tumor jedes Patienten zu kennen, da dieser sowohl den Krankheitsverlauf als auch die Therapiestrategien beeinflussen kann.“
A equipe investigou em modelos de camundongos de câncer de mama se tumores com a mutação R273H respondem melhor a uma forma de terapia que apoia o sistema imunológico na luta contra o câncer – os chamados inibidores de checkpoint imunológico. Tumores com a mutação p53-R273H tratados com inibidores de checkpoint imunológico apresentaram mais células T CD8+ – um tipo de célula imunológica que combate o câncer – e mostraram sinais de que o sistema imunológico estava ativamente matando células cancerígenas.
Essa descoberta pode ter implicações de longo alcance para a terapia do câncer. Os inibidores de checkpoint imunológico revolucionaram o tratamento de muitos tipos de câncer, mas não funcionam em todos os pacientes. “Embora mais estudos sejam necessários antes que essas descobertas possam ser aplicadas clinicamente, elas abrem a possibilidade de que, ao identificar tumores com variantes mutadas de p53, como a R273H, os médicos possam prever quais pacientes responderão melhor à imunoterapia.”
