Quase nenhuma substância ativa tem uma história tão turbulenta quanto a talidomida. A molécula é o ingrediente central da Contergan, que foi aprovada em muitos países nos anos 1950 como sedativo e sonífero. Mas logo se descobriu que as grávidas que haviam tomado Contergan frequentemente davam à luz crianças com graves malformações.
E, no entanto, a medicina tem depositado grandes esperanças na substância ativa há algumas décadas. Pois em estudos, entre outras coisas, mostrou-se que ela inibe o crescimento de vasos sanguíneos, podendo assim ser adequada para cortar o suprimento de nutrientes dos tumores. Mais tarde, também se mostrou muito eficaz no tratamento de mielomas múltiplos, tumores malignos na medula óssea.
“Sabemos agora que a talidomida é um chamado "adesivo molecular", explica o Dr. Xinlai Cheng, do Instituto de Química Farmacêutica da Universidade de Frankfurt. "Isso significa que a substância ativa tem a capacidade de agarrar duas proteínas e assim aproximá-las." Isso é particularmente interessante porque uma dessas proteínas é uma espécie de máquina de etiquetagem: ela anexa um rótulo à outra proteína, no qual está escrito em letras grandes "deve ser descartado".
Este rótulo é reconhecido pela lixeira celular: ela pega a proteína marcada e a tritura. "É exatamente esse mecanismo que explica os diferentes efeitos da talidomida", diz Cheng. "Dependendo de qual proteína é marcada, isso pode levar a malformações no desenvolvimento embrionário ou até mesmo matar um tumor."
Para a medicina, esse mecanismo abre grandes possibilidades. Pois as células cancerígenas dependem de certas proteínas para sobreviver. Se elas pudessem ser destruídas de forma direcionada, a doença talvez pudesse ser curada. O problema é: o adesivo molecular age de forma bastante específica. Um de seus parceiros de ligação é sempre a máquina de etiquetagem celular, em linguagem técnica: uma E3 ligase chamada CRBN. Como outro parceiro, apenas muito poucas das muitas milhares de proteínas no corpo são consideradas – quais exatamente, varia de adesivo para adesivo.
"Por isso, produzimos uma série de derivados de talidomida", diz Cheng. "Então, verificamos se eles tinham propriedades de adesivo e, em caso afirmativo, contra quais proteínas agiam." Para isso, os pesquisadores adicionaram seus derivados a todas as proteínas de uma linhagem de células cultivadas. Depois, verificaram quais dessas proteínas foram degradadas na presença de CRBN.
„Encontramos três derivados que podem marcar uma proteína celular muito importante para a degradação, a BCL-2“, explica Cheng. „A BCL-2 impede que o programa de autodestruição das células seja ativado.“ Se ela falta, as células morrem.“ A BCL-2 está, portanto, há algum tempo no foco da pesquisa sobre o câncer. Existe até mesmo um medicamento contra a leucemia chamado Venetoclax, que impede a eficácia da BCL-2 e leva as células degeneradas à autodestruição.
Os pesquisadores testaram suas substâncias em moscas-das-frutas com células tumorais. As moscas tratadas sobreviveram significativamente mais. Embora esses resultados ainda sejam pesquisa básica, Cheng adverte contra expectativas exageradas: „Eles mostram que moléculas de talidomida modificadas têm um grande potencial terapêutico.“ Se os ingredientes ativos realmente se provarão na prática algum dia, ainda não se pode dizer.“
O trabalho foi apoiado pela DFG, pelo Instituto do Câncer de Frankfurt e pelo projeto PROXIDRUGS.
