Pesquisadores do Helmholtz Zentrum München, da Universidade Técnica de Munique e do Hospital Universitário da LMU Munique descobriram um mecanismo que protege os neurônios da morte celular prematura, conhecida como ferroptose. O estudo fornece a primeira evidência molecular de que a ferroptose pode desencadear neurodegeneração no cérebro humano. Essas descobertas abrem novos caminhos para o desenvolvimento de futuras terapias – especialmente para demência grave de início precoce na infância
A enzima que protege os neurônios
Por que os neurônios morrem na demência – e é possível retardar esse processo? Uma equipe internacional liderada pelo Prof. Marcus Conrad, diretor do Instituto de Metabolismo e Morte Celular do Helmholtz Zentrum München e catedrático de Biologia Redox Translacional na Universidade Técnica de Munique (TUM), descreve agora na Cell como os neurônios se protegem da morte celular por ferroptose.
Essencial para este mecanismo de defesa é a selenoproteína glutationa peroxidase 4 (GPX4). Uma única mutação no gene que codifica a GPX4 pode prejudicar um componente crucial e até então desconhecido da função enzimática. Em crianças afetadas, isso leva a uma demência grave de início precoce. Em seu estado totalmente funcional, a GPX4 insere uma curta alça de proteína – uma espécie de "barbatana" – na face interna da membrana da célula neuronal, permitindo que a enzima neutralize substâncias nocivas, os chamados peróxidos lipídicos.
Surfando ao longo da membrana celular
"A GPX4 é comparável a uma prancha de surfe", explica Conrad. "Com sua barbatana penetrando na membrana celular, ela desliza pela superfície interna, neutralizando rapidamente os peróxidos lipídicos ali presentes." Uma mutação pontual encontrada em crianças com demência de início precoce altera essa alça de proteína semelhante a uma barbatana: a enzima não consegue mais se inserir corretamente na membrana e cumprir sua função de proteção celular. Os peróxidos lipídicos podem então danificar a membrana, desencadear a ferroptose e a ruptura celular, e os neurônios morrem.
O estudo começou com três crianças nos EUA que sofrem de uma forma extremamente rara de demência infantil precoce. Todas as três apresentam a mesma alteração no gene GPX4, conhecida como mutação R152H. Usando amostras de células de uma criança afetada, os pesquisadores puderam investigar mais detalhadamente os efeitos da mutação e reverter as células para um estado semelhante ao de células-tronco. A partir dessas células-tronco reprogramadas, eles subsequentemente geraram neurônios corticais e estruturas de tecido tridimensionais que se assemelham ao tecido cerebral inicial – os chamados organoides cerebrais.
Achados de laboratório confirmam: sem GPX4 funcional, a demência se desenvolve.
Para entender os processos no organismo como um todo, a equipe introduziu a mutação R152H em um modelo de camundongo, alterando assim especificamente a enzima GPX4 em diferentes tipos de neurônios. Como resultado da função prejudicada da GPX4, os animais gradualmente desenvolveram graves déficits motores, acompanhados pela morte de neurônios no córtex cerebral e cerebelo, bem como reações neuroinflamatórias acentuadas no cérebro – um padrão muito semelhante às observações em crianças afetadas e altamente comparável aos perfis de doenças neurodegenerativas.
Em paralelo, os pesquisadores analisaram quais proteínas no modelo animal tiveram sua quantidade alterada. Eles observaram um padrão notavelmente semelhante ao de pacientes com Alzheimer: inúmeras proteínas cuja quantidade é aumentada ou diminuída no Alzheimer também estavam desreguladas em camundongos sem GPX4 funcional. Isso sugere que o estresse ferroptótico pode desempenhar um papel não apenas nesta doença rara de início precoce, mas possivelmente também em formas mais comuns de demência.
DOI
10.1016/j.cell.2025.11.014
