Gliomas de alto grau estão entre os tumores cerebrais mais agressivos e são um dos tipos de câncer mais letais em crianças e adultos jovens. Um subgrupo desses tumores é impulsionado por deficiência no reparo de pareamento incorreto (MMRD) – uma desordem no mecanismo de reparo do DNA que leva a uma carga de mutação extremamente alta (hipermutação).
Esses tumores hipermutados mostram uma resposta significativamente melhor a inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, bloqueadores de PD-1/PD-L1) do que gliomas proficientes em MMR. O alto número de neoantígenos, que surgem devido à hipermutação, torna os tumores mais visíveis para o sistema imunológico e facilita uma resposta eficaz de células T após a imunoterapia. Observações clínicas e estudos dos últimos anos mostraram que gliomas de alto grau associados a MMRD em crianças e adolescentes às vezes alcançam remissões de longo prazo ou doenças estáveis sob bloqueio de PD-1 – um resultado que é extremamente raro em gliomas convencionais.
A hipermutação serve, portanto, já hoje como um biomarcador preditivo importante: tumores com MMRD comprovada ou alta carga mutacional tumoral (TMB) são preferencialmente selecionados para imunoterapias em muitos centros ou incluídos em estudos clínicos relevantes. Paralelamente, há pesquisas intensas sobre terapias combinadas (por exemplo, inibidores de PD-1 mais vírus oncolíticos, células CAR-T ou vacinas contra neoantígenos) para reforçar ainda mais a resposta imunológica.
A constatação de que MMRD/hipermutação influencia decisivamente a resposta à imunoterapia já alterou a estratégia de tratamento em pacientes pediátricos e de adultos jovens com gliomas de alto grau e contribui para uma terapia cada vez mais precisa e orientada por biomarcadores. A longo prazo, isso pode melhorar a prognóstico dessa entidade tumoral, até agora extremamente ruim.
