Uma equipe de pesquisa da Universidade Médica de Viena descobriu uma nova abordagem para o tratamento de uma forma particularmente comum e difícil de tratar de câncer de pulmão. O estudo mostra que uma combinação de duas classes de compostos bem estudadas – inibidores de ERBB e inibidores de quinase Aurora – é significativamente mais eficaz em adenocarcinomas de pulmão com mutação KRAS do que as terapias anteriores. O estudo, publicado na revista "npj Precision Oncology", abre um caminho novo e promissor para pacientes que atualmente têm opções de tratamento limitadas.
Mutações KRAS ocorrem em cerca de um terço de todos os adenocarcinomas de pulmão e afetam principalmente fumantes. Embora medicamentos direcionados como o inibidor de KRAS-G12C Sotorasib já estejam disponíveis, o sucesso do tratamento geralmente dura pouco tempo. Muitos tumores desenvolvem resistência em poucos meses pela ativação de vias de sinalização alternativas – uma particularidade que levou a equipe de pesquisa liderada por Iris Uras Jodl (Centro de Fisiologia e Farmacologia, MedUni Wien) à perspectiva terapêutica recém-identificada.
“Embora tumores com mutação KRAS utilizem vias de sinalização alternativas para contornar as terapias, eles continuam dependendo de moléculas específicas – receptores ERBB e quinases Aurora – para sua sobrevivência e crescimento. É precisamente essa dependência que representa uma vulnerabilidade que pode ser explorada terapeuticamente”, resume Iris Uras Jodl a mensagem central do estudo. As quinases Aurora controlam processos centrais da divisão celular, enquanto os receptores ERBB transmitem sinais de crescimento de fora da célula. Juntos, esses sistemas garantem a sobrevivência das células cancerígenas – mesmo quando o KRAS já está bloqueado por uma terapia.
A combinação também é eficaz em tumores resistentes
. Com base nessa descoberta, os pesquisadores realizaram uma triagem abrangente de compostos que podem inibir especificamente as vias de sinalização alternativas. Eles descobriram que o inibidor pan-ERBB Afatinib é particularmente eficaz quando combinado com um inibidor de quinase Aurora. Em modelos celulares e de camundongos, a combinação levou a um aumento da morte celular programada (apoptose), bloqueou a divisão celular e impediu a ativação de vias de sinalização pelas quais os tumores, de outra forma, desenvolveriam resistência. É particularmente notável que a combinação também se mostrou eficaz em tumores que já haviam desenvolvido resistência ao Afatinib ou Sotorasib. O bloqueio simultâneo dos sinais das quinases ERBB e Aurora impediu a sobrevivência das células cancerígenas e eliminou completamente clones celulares resistentes.
„A combinação de ingredientes ativos que descobrimos abre novas perspectivas terapêuticas promissoras. Como o afatinib já está disponível e os inibidores da quinase Aurora já estão em estudos clínicos, o caminho para a aplicação pode ser relativamente curto“, disse Iris Uras Jodl antes de estudos adicionais e mais detalhados.
DOI: 10.1038/s41698-025-01242-8
