利用阿尔茨海默病小鼠模型、人类细胞和人类脑组织，研究人员发现PU.1的减少促进了小胶质细胞上淋巴免疫调节受体蛋白的表达。尽管这些神经保护性小胶质细胞数量很少，但它们对全身炎症具有抑制作用，并能保护小鼠的认知功能和生存能力。从这一小部分小胶质细胞中删除CD28会加剧炎症并加速斑块生长，这突显了CD28在小胶质细胞保护作用中的关键作用。
“小胶质细胞在阿尔茨海默病中并非只是破坏性细胞——它们也能保护大脑，”该研究的首席作者、研究项目负责人Anne Schaefer说。“这一发现扩展了我们先前关于小胶质细胞显著可塑性及其在各种大脑功能中重要作用的观察。它还强调了国际合作对科学进步的决定性意义。”
“值得注意的是，免疫学家长期以来因其在B和T淋巴细胞中的作用而闻名的分子，也能调节小胶质细胞的活性，”Alexander Tarakhovsky补充道。“这一发现正值调节性T细胞作为免疫的关键调节者获得广泛认可，并揭示了跨不同细胞类型的免疫调节的共同逻辑。它也为阿尔茨海默病的免疫治疗策略铺平了道路。”
这项研究建立在研究的首席作者之一Alison Goate的开创性遗传学工作之上。她确定了编码PU.1的SPI1基因中的一个常见变异，该变异与阿尔茨海默病风险降低有关。“这些结果为为什么较低的PU.1水平与较低的阿尔茨海默病风险相关提供了机制性解释，”Goate说。
PU.1-CD28轴的发现为理解保护性小胶质细胞状态提供了分子框架，并强调了靶向小胶质细胞的免疫疗法在影响阿尔茨海默病进程方面的潜力。
期刊
Nature
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