一项新的小鼠临床前研究表明，胰腺中的癌前细胞可以在发展成肿瘤之前被清除。在胰腺导管腺癌 (PDAC) 的小鼠模型中，使用一种实验性疗法靶向治疗胰腺中的微小癌前病变，与癌症发展后进行相同治疗相比，几乎使生存期翻倍。这项今天发表在《科学》杂志上的研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究医生和宾夕法尼亚大学医学中心的Abramson癌症中心牵头。这是科学家首次证明，在胰腺癌发展成胰腺癌之前，一项医疗干预可以阻止胰腺癌前病变的生长。这为新兴的癌症预防领域提供了强有力的证据。
“我相信癌症的早期发现是癌症治疗的下一个重大挑战，”Abramson癌症中心主任、主要作者之一的Robert Vonderheide医学博士说。“胰腺癌的预后一直很差，治疗选择有限，也没有成熟的早期发现或预防策略。如果我们能找到一种方法来早期发现它并中和其恶性程度最早期的变化，那将是一个突破。”
通过RAS抑制剂进行的癌症预防在小鼠中是有效的。
在这项研究中，研究团队使用了两种实验性抑制剂，靶向致癌基因KRAS。超过90%的胰腺癌是由KRAS突变引起的，这是所有癌症中最常见的致癌基因突变，长期以来被认为“无法用药物治疗”。2021年，第一种KRAS抑制剂被批准用于治疗非小细胞肺癌，此后，其他KRAS抑制剂正在针对包括胰腺癌在内的多种癌症进行临床试验。
大多数PDAC肿瘤起源于微小的病变，称为PanIN（胰腺内导管原位癌），它们太小以至于在成像中不可见。几乎所有的PanIN都具有KRAS突变。PanIN在成年人的胰腺中很常见，但只有极少数会发展成癌症。这种罕见的恶性转化原因尚未完全阐明。尽管本研究无意了解PanIN的生物学特性或改善其检测，但研究团队推测，使用KRAS抑制剂清除这些早期病变——即使不知道哪些具有恶性潜力——也可能是一种有效的策略，以阻止它们发展成PDAC。
该团队研究了Revolution Medicines发现的两种化合物，其科学家参与了这项研究。这两种化合物都能抑制RAS处于促进癌症生长的活性状态（ON状态）。RMC-9945是一种临床前候选药物，选择性靶向KRAS G12D，这是胰腺癌中最常见的KRAS突变。它代表了一类口服、选择性RAS(ON)-G12D抑制剂，其中还包括试验性药物Zoldonrasib (RMC-9805)。RMC-7977也是一种临床前候选药物，靶向多种RAS(ON)变体，代表了一类口服、多重选择性RAS(ON)抑制剂。试验性药物Daraxonrasib (RMC-6236)也属于此类。
研究团队使用了一种由宾夕法尼亚大学开发的免疫能力小鼠模型，该模型拥有健康且功能正常的免疫系统，被公认为临床前评估潜在胰腺癌（PDAC）疗法的黄金标准。首先，他们在对照组中确定了从PanIN发展到PDAC的时间进程。然后，他们在PanIN发展后、肿瘤发展前，用RMC-9945或RMC-7977治疗了一个干预组。在治疗10天后，观察到癌前病变减少，在28天后更为明显。此时，肿瘤发展速度减慢，与未经治疗的小鼠相比，小鼠的生存期延长。该团队发现，与患有PanIN的未治疗对照组相比，对患有PanIN的小鼠进行RMC-7977的长期治疗，可将其总生存期中位数延长三倍。最后，在肿瘤发展之前接受治疗的干预组的存活时间几乎是在肿瘤发展之后接受治疗的组的两倍。
“这项研究中的直接比较将 PanINs 定位为癌症预防的潜在靶点，并为研究 KRAS 抑制剂开辟了新途径，”宾夕法尼亚大学癌症研究教授兼宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心主任、通讯作者之一的 Ben Stanger 博士 说。“然而，由于 PanINs 在影像学上不可见，而且我们讨论的是对未确诊癌症的个体进行治疗，因此我们必须仔细考虑如何将这种临床前研究应用于适合人体研究的患者群体。”
