Metformin has been the most commonly used oral antidiabetic drug worldwide for decades and is considered the first-choice treatment for type 2 diabetes – especially in overweight patients. The active ingredient belongs to the biguanide class and lowers blood sugar levels in several ways without heavily burdening the pancreas.
Mechanism of action at the biochemical level
- Inhibition of hepatic gluconeogenesis
The central effect of metformin is the suppression of glucose production in the liver. The active ingredient activates AMP-activated protein kinase (AMPK), a central cellular energy sensor. AMPK inhibits the transcription of key gluconeogenesis enzymes such as phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and glucose-6-phosphatase (G6Pase). At the same time, the mitochondrial respiratory chain (Complex I) is slightly inhibited, which lowers ATP levels, increases the AMP/ATP ratio, and further activates AMPK. This reduces hepatic glucose output – especially in the fasting state. - Improved peripheral insulin sensitivity
Through AMPK activation in muscle and fat cells, the glucose transporter GLUT4 is increasingly translocated to the cell membrane. This increases insulin-dependent glucose uptake into skeletal muscle – the body's largest glucose consumer. - Delayed intestinal glucose absorption
Metformin partially inhibits sodium-glucose cotransporters (SGLT1) in the small intestine, thus reducing postprandial glucose absorption. At the same time, there is a slight increase in GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) levels, which enhances insulin secretion and inhibits glucagon release. - Weight-neutral to weight-reducing effect
Metformin reduces insulin secretion (because less glucose comes from the liver), lowers the feeling of hunger, and promotes a slight negative energy balance. Many patients lose 1–3 kg of body weight.
Why alcohol is taboo with metformin – the risk of lactic acidosis
As described, metformin inhibits mitochondrial Complex I of the respiratory chain. This increases the NADH/NAD? ratio and inhibits pyruvate dehydrogenase. Pyruvate is increasingly converted to lactate (increased lactate production?). Normally, lactate is rebuilt into glucose in the liver via the Cori cycle. However, at higher metformin concentrations or additional stress (e.g., impaired kidney function), hepatic lactate clearance can be overwhelmed.
Alkohol verstärkt diesen Effekt massiv: Ethanol wird in der Leber über Alkoholdehydrogenase (ADH) und Aldehyddehydrogenase (ALDH) zu Acetat abgebaut – dabei entsteht ebenfalls NADH. Der NADH/NAD?-Quotient steigt weiter an, die Laktatbildung nimmt zu, und die Gluconeogenese wird noch stärker gehemmt. Gleichzeitig sinkt die hepatische Laktatverwertung. Bei größeren Alkoholmengen kann dies zu einer schweren Laktatazidose führen (Laktat >5 mmol/l, pH <7,35), die unbehandelt eine Letalität von 20–50 % hat.
Klinisch relevant sind vor allem:
- Akute Alkoholvergiftung oder chronischer Alkoholabusus
- Gleichzeitige Nierenfunktionsstörung (Metformin wird renal eliminiert)
- Dehydratation, Hypoxie oder andere Zustände mit Laktatbildung (z. B. Herzinsuffizienz, Sepsis)
Deshalb gilt die strikte Empfehlung: Alkohol meiden oder nur sehr geringe Mengen trinken (max. 1 Standardglas/Tag bei Frauen, 2 bei Männern), idealerweise gar nicht unter Metformin.
Summary
Metformin senkt den Blutzucker vor allem durch Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion (AMPK ? ? Glukoneogenese), verbesserte periphere Glukoseaufnahme (? GLUT4) und verzögerte Darmresorption – ohne relevante Hypoglykämie-Risiken. Die Gefahr einer Laktatazidose ist bei normaler Nierenfunktion sehr gering (<1:100.000 Patientenjahre), steigt jedoch unter Alkohol dramatisch an, weil beide Mechanismen den NADH/NAD?-Quotienten und die Laktatbildung synergistisch erhöhen.
Einnahmeempfehlung bleibt daher: Tabletten unzerkaut während oder nach der Mahlzeit – und Alkohol möglichst komplett vermeiden.
