Años antes de que los ovillos de tau sean visibles en las exploraciones cerebrales de pacientes con Alzheimer, una prueba de biomarcadores desarrollada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh puede detectar pequeñas cantidades de la proteína tau propensa a la agregación y sus formas patológicas mal plegadas que contaminan el cerebro, el líquido cefalorraquídeo y, potencialmente, la sangre. Esto es lo que sugiere un nuevo estudio publicado hoy en Nature Medicine.
La prueba de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo se correlaciona con la gravedad del deterioro cognitivo, independientemente de otros factores, incluida la deposición de amiloide en el cerebro, abriendo así puertas para el diagnóstico y la intervención en las primeras etapas de la enfermedad.
Dado que la patología de amiloide beta a menudo precede a las anomalías de tau en la enfermedad de Alzheimer, la mayoría de los esfuerzos de biomarcadores se han centrado en la detección temprana de cambios en amiloide beta. Sin embargo, la agregación de la proteína tau en estructuras bien ordenadas que los patólogos denominan «ovillos neurofibrilares» es un evento más distintivo de la enfermedad de Alzheimer, ya que está más estrechamente relacionada con los cambios cognitivos en las personas afectadas.
«Nuestra prueba detecta etapas muy tempranas de la formación de ovillos de tau, hasta una década antes de que los ovillos de tau sean visibles en una exploración cerebral», dijo el autor principal Thomas Karikari, Ph.D., profesor asistente de psiquiatría en Pitt. «La detección temprana es la clave para terapias más exitosas para la enfermedad de Alzheimer, ya que los estudios demuestran que los pacientes con pocos o ningún ovillo de tau insoluble cuantificable se benefician más de los nuevos tratamientos que los pacientes con un grado sustancial de depósitos de tau en el cerebro».
Dado que muchas personas mayores con placas de beta-amiloide en el cerebro no desarrollan síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer a lo largo de su vida, el marco diagnóstico generalizado de la Asociación de Alzheimer establece los tres pilares neuropatológicos necesarios para diagnosticar la enfermedad: la presencia combinada de patología de tau y beta-amiloide, junto con la neurodegeneración. En la búsqueda de biomarcadores tempranos y fácilmente accesibles para la enfermedad de Alzheimer, el trabajo anterior de Karikari demostró que una forma de tau específica del cerebro llamada BD-tau se puede medir en la sangre y es un indicador fiable de la presencia de neurodegeneración específica de Alzheimer. Varios años antes, Karikari había demostrado que ciertas formas de tau fosforilada, p-tau181, p-tau217 y p-tau212, en la sangre pueden predecir la presencia de beta-amiloide en el cerebro sin necesidad de pruebas de imagen cerebral costosas y que consumen mucho tiempo.
Sin embargo, dado que estas herramientas detectan principalmente patologías de amiloide, la cuestión de la detección temprana de tau sigue siendo un tema importante. Si bien la PET-tau sigue siendo un indicador fiable y preciso de la carga de tau en el cerebro, la utilidad de la prueba se ve limitada por la disponibilidad, la baja resolución, el alto coste, la carga de trabajo y la sensibilidad. Actualmente, las exploraciones de PET-tau solo pueden detectar la señal de los ovillos neurofibrilares cuando hay un gran número de ellos presentes en el cerebro. En ese momento, el grado de patología cerebral es grave y ya no es fácilmente reversible.
En esta última investigación, Karikari y su equipo utilizaron las herramientas de la bioquímica y la biología molecular para identificar una región central de la proteína tau necesaria para la formación de ovillos neurofibrilares. La detección de lugares dentro de esta región central de 111 aminoácidos, una secuencia que denominan tau 258-368, puede identificar proteínas tau propensas a la agregación y ayudar a iniciar diagnósticos adicionales y un tratamiento temprano. En particular, los dos nuevos sitios de fosforilación p-tau-262 y p-tau-356 pueden indicar con precisión el estado de agregación de tau en una etapa temprana, que podría revertirse con la intervención adecuada.
«La beta-amiloide es la cerilla y la tau es el fósforo. Un gran porcentaje de personas con depósitos de beta-amiloide en el cerebro nunca desarrollarán demencia. Pero cuando los ovillos de tau se iluminan en una exploración cerebral, puede ser demasiado tarde para apagar el fuego y su salud cognitiva puede deteriorarse rápidamente», afirma Karikari. «La detección temprana de ovillos de tau propensos a la agregación podría identificar a las personas que probablemente desarrollarán un deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer y que podrían beneficiarse de terapias de nueva generación».
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03400-0
