Un estudio pionero, publicado en Nature Genetics el 5 de septiembre de 2025, revela que las variantes genéticas que afectan la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) desempeñan un papel crucial en rasgos complejos y riesgos de enfermedades. La investigación, dirigida por Elaine Huang, Ting Fu y Xinshu Xiao, identificó más de 5.000 variantes de estabilidad del ARN específicas de alelo (asRS) en 665 genes, estudiadas en once líneas celulares humanas. Estos hallazgos arrojan luz sobre un mecanismo hasta ahora poco explorado que vincula la variación genética con enfermedades como las inmunodeficiencias.
«La estabilidad del ARNm es un mecanismo crítico, pero poco estudiado, que conecta la variación genética con las enfermedades», escriben los autores en el resumen del estudio. Utilizando datos de marcado metabólico (Bru/BruChase-seq) y una nueva herramienta bioinformática, RNAtracker, los investigadores pudieron clasificar los genes en dos categorías: aquellos con estabilidad del ARN específica de alelo (asRS) y aquellos con transcripción específica de alelo. Las variantes asRS identificadas se superponen directamente con regiones conservadas de dianas de microARN y sitios de unión de ARN específicos de alelo de proteínas de unión a ARN, lo que demuestra los mecanismos por los cuales se regula la estabilidad del ARN.
Los investigadores también emplearon un cribado masivamente paralelo (MapUTR) para identificar variantes que afectan la cantidad de ARNm postranscripcional, así como enfoques de edición de precisión CRISPR para confirmar variantes asRS causales. «Cabe destacar que los genes asRS estaban significativamente enriquecidos en numerosas vías de señalización relacionadas con el sistema inmunitario y contribuyen al riesgo de múltiples enfermedades autoinmunes», señala el estudio. Estos hallazgos sugieren que la regulación de la estabilidad del ARN desempeña un papel central en el desarrollo de enfermedades como las autoinmunes.
El estudio se basa en amplios conjuntos de datos, incluidos datos de Bru-seq/BruChase-seq de 16 líneas celulares humanas obtenidos del portal de datos ENCODE, así como datos de GWAS del catálogo de GWAS. Los investigadores utilizaron una serie de herramientas bioinformáticas como RNAtracker, STAR, PLINK y MPRAnalyze para analizar los datos. El código para los análisis está disponible públicamente en GitHub y Zenodo.
Los resultados podrían tener amplias implicaciones para la medicina personalizada, ya que demuestran cómo las variantes genéticas influyen en la expresión génica a través de la estabilidad del ARN y aumentan el riesgo de enfermedades. «Este trabajo subraya la estabilidad del ARN como un mecanismo crítico que ilumina la conexión entre la variación genética y la enfermedad», concluyen los autores.
Fuente: Elaine Huang, Ting Fu, Xinshu Xiao et al., „Genetic variants affecting RNA stability influence complex traits and disease risk“, Nature Genetics, 5 de septiembre de 2025, https://www.nature.com/articles/s41588-025-02303-x.
