يعد الميتفورمين منذ عقود الدواء الفموي الأكثر استخدامًا لعلاج السكري في العالم، ويعتبر الخيار الأول في علاج مرض السكري من النوع 2 - خاصةً للمرضى الذين يعانون من زيادة الوزن. ينتمي الدواء إلى فئة البيجوانيدات ويخفض مستويات السكر في الدم بعدة طرق دون إرهاق البنكرياس بشكل كبير.
آلية العمل على المستوى الكيميائي الحيوي
- تثبيط استحداث الجلوكوز في الكبد
يتمثل التأثير الرئيسي للميتفورمين في قمع تكوين الجلوكوز الجديد في الكبد. ينشط الدواء إنزيم كيناز البروتين المنشط بـ AMP (AMPK)، وهو مستشعر رئيسي للطاقة الخلوية. يثبط AMPK نسخ الإنزيمات الرئيسية لاستحداث الجلوكوز مثل إنزيم فوسفوإينول بيروفات كاربوكسيلاز (PEPCK) وإنزيم جلوكوز-6-فوسفاتاز (G6Pase). في الوقت نفسه، يتم تثبيط سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا (المعقد الأول) بشكل طفيف، مما يقلل من مستويات ATP ويزيد من نسبة AMP/ATP وينشط AMPK بشكل أكبر. نتيجة لذلك، ينخفض إفراز الجلوكوز من الكبد - خاصة في حالة الصيام. - تحسين حساسية الأنسولين في الأطراف
من خلال تنشيط AMPK في خلايا العضلات والدهون، يتم نقل ناقل الجلوكوز GLUT4 بشكل متزايد إلى غشاء الخلية. هذا يزيد من امتصاص الجلوكوز المعتمد على الأنسولين في العضلات الهيكلية - وهي أكبر مستهلك للجلوكوز في الجسم. - تأخير امتصاص الجلوكوز المعوي
يثبط الميتفورمين جزئيًا نواقل الصوديوم والجلوكوز المشتركة (SGLT1) في الأمعاء الدقيقة، وبالتالي يقلل من امتصاص الجلوكوز بعد الوجبات. في الوقت نفسه، يحدث زيادة طفيفة في مستويات GLP-1 (الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1)، مما يعزز إفراز الأنسولين ويثبط إطلاق الجلوكاجون. - تأثير محايد للوزن أو مخفض للوزن
يقلل الميتفورمين من إفراز الأنسولين (لأن كمية الجلوكوز القادمة من الكبد أقل)، ويقلل الشعور بالجوع، ويعزز توازنًا سلبيًا طفيفًا للطاقة. يفقد العديد من المرضى 1-3 كجم من وزن الجسم.
لماذا الكحول محظور مع الميتفورمين - خطر الحماض اللاكتيكي
كما هو موضح، يثبط الميتفورمين المعقد الأول الميتوكوندري في سلسلة النقل. هذا يزيد من نسبة NADH/NAD؟ ويثبط إنزيم بيروفات ديهيدروجيناز. يتم تحويل البيروفات إلى لاكتات بشكل متزايد (تكوين اللاكتات؟). في العادة، يتم إعادة بناء اللاكتات في الكبد إلى جلوكوز عبر دورة كوري. ومع ذلك، عند تركيزات الميتفورمين العالية أو عند وجود إجهاد إضافي (مثل اختلال وظائف الكلى)، قد يتم إرهاق تصفية اللاكتات في الكبد.
الكحول يعزز هذا التأثير بشكل كبير: يتم تكسير الإيثانول في الكبد عن طريق نازعة هيدروجين الكحول (ADH) ونازعة هيدروجين الأسيتالديهيد (ALDH) إلى أسيتات - وهذا ينتج أيضًا NADH. يزداد حاصل قسمة NADH/NAD؟، ويزداد إنتاج اللاكتات، ويتم تثبيط استحداث الجلوكوز بشكل أكبر. في الوقت نفسه، ينخفض استقلاب اللاكتات في الكبد. مع كميات كبيرة من الكحول، يمكن أن يؤدي ذلك إلى حماض لاكتيكي شديد (لاكتات > 5 مليمول/لتر، درجة حموضة < 7.35)، والذي إذا لم يتم علاجه يكون مميتًا بنسبة 20-50٪.
ذات الصلة سريريًا بشكل خاص:
- تسمم كحولي حاد أو تعاطي مزمن للكحول
- خلل وظيفي كلوي متزامن (يتم إخراج الميتفورمين عن طريق الكلى)
- الجفاف أو نقص الأكسجة أو حالات أخرى مع إنتاج اللاكتات (مثل قصور القلب، الإنتان)
لذلك، التوصية الصارمة هي: تجنب الكحول أو شرب كميات قليلة جدًا (بحد أقصى 1 كأس قياسي/يوم للنساء، 2 للرجال)، ويفضل عدم شربه على الإطلاق أثناء تناول الميتفورمين.
ملخص
يقلل الميتفورمين من نسبة السكر في الدم بشكل أساسي عن طريق تثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد (AMPK؟ ؟ استحداث الجلوكوز)، وتحسين امتصاص الجلوكوز في الأنسجة الطرفية (؟ GLUT4) وتأخير امتصاص الأمعاء - دون مخاطر كبيرة لحدوث نقص السكر في الدم. خطر الحماض اللاكتيكي منخفض جدًا مع وظائف الكلى الطبيعية (< 1: 100,000 مريض-سنة)، ولكنه يزداد بشكل كبير تحت تأثير الكحول، لأن كلا الآليتين تزيدان من حاصل قسمة NADH/NAD؟ وإنتاج اللاكتات بشكل تآزري.
لذلك، تظل توصية الجرعة: تناول الأقراص كاملة أثناء أو بعد الوجبة - وتجنب الكحول تمامًا قدر الإمكان.
