在阿尔茨海默病患者的脑部扫描中出现 Tau 纤维之前数年，匹兹堡大学医学院开发的一种生物标志物检测方法就能检测到少量易于聚集的 Tau 蛋白及其错误折叠的病理形式，这些形式会污染大脑、脑脊液，甚至可能还有血液。这是《自然医学》杂志今日发表的一项新研究提出的。脑脊液中的生物标志物检测与认知能力下降的严重程度相关，与其他因素（包括大脑中的淀myloid沉积）无关，从而为疾病的早期诊断和干预打开了大门。由于阿尔茨海默病通常伴有 Tau 异常之前的 Amyloid-beta 病理，因此大多数生物标志物的研究都集中在 Amyloid-beta 变化的早期检测上。然而，Tau 蛋白聚集形成病理学家称为“神经原纤维缠结”的有序结构，是阿尔茨海默病的一个更明确的标志，因为它与受影响个体的认知变化有更强的相关性。“我们的检测可以发现 Tau 纤维形成的非常早期阶段——比 Tau 聚集体在脑部扫描中可见早十年，”该研究的资深作者、匹兹堡大学精神病学助理教授 Thomas Karikari 博士说。“早期发现是阿尔茨海默病成功治疗的关键，因为研究表明，可溶性 Tau 纤维含量很少或没有的患者比大脑中 Tau 沉积程度很高的患者更能从新疗法中受益。”
鉴于许多患有脑淀粉样蛋白斑块的老年人在一生中并未出现阿尔茨海默病认知症状，阿尔茨海默病协会广泛使用的诊断框架确定了诊断该疾病所需的三个神经病理学支柱：tau 和淀粉样蛋白斑块病理学以及神经退化的联合存在。在寻找阿尔茨海默病的早期且易于获取的生物标志物时，Karikari 此前的工作表明，一种名为 BD-tau 的大脑特异性 tau 形式可以在血液中测量，并可靠地指示阿尔茨海默病特异性神经退化的存在。几年前，Karikari 表明，某些形式的磷酸化 tau，即 p-tau181、p-tau217 和 p-tau212，可以在血液中预测大脑中淀粉样蛋白斑块的存在，而无需进行昂贵且耗时的脑成像。
然而，由于这些工具主要检测淀粉样蛋白病理学，tau 的早期检测问题仍然是一个重大问题。虽然 tau PET 扫描仍然是脑内 tau 负荷的可靠且准确的指标，但该测试的实用性受到可用性、低分辨率、高成本、工作量和敏感性的限制。目前，tau PET 扫描只能在脑内存在大量神经原纤维缠结时才能检测到信号。此时，大脑病理学的程度已经很严重，并且不再容易逆转。
在这项最新研究中，Karikari 和他的团队利用生物化学和分子生物学工具，确定了 tau 蛋白的一个核心区域，该区域对于神经原纤维缠结的形成至关重要。识别该 111 个氨基酸核心区域内的位点，他们称之为 tau 258-368 的序列，可以识别易于聚集的 tau 蛋白，并有助于启动进一步的诊断和早期治疗。特别是，两个新的磷酸化位点 p-tau-262 和 p-tau-356 可以准确指示早期 tau 聚集状态，这可能可以通过适当的干预来逆转。
“淀粉样蛋白斑块是引信，tau 是火柴。大脑中有淀粉样蛋白斑块沉积的大多数人永远不会患上痴呆症。但是，当 tau 缠结在脑部扫描中发光时，可能为时已晚，无法扑灭大火，他们的认知健康可能会迅速恶化，”Karikari 说。“早期检测易于聚集的 tau 缠结可以识别可能患上与阿尔茨海默病相关的认知能力下降的人，他们可以通过新一代疗法得到帮助。”
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03400-0
