Deep-Learning-gestützte Entdeckung von Tetrahydrocarbazolen
Chinesische Forscher haben mithilfe von Deep Learning ein datengetriebenes Klassifikations- und Generierungs-Kaskadenmodell entwickelt, um neuartige chemische Strukturen mit antitumoröser Wirkung zu identifizieren. Phenotypisches Screening aus großen Bibliotheken ist traditionell zeit- und kostenintensiv – Deep Learning bietet hier eine effiziente Alternative. Durch das Modell und anschließende experimentelle Validierung wurden die Tetrahydrocarbazol-Derivate WJ0976 und WJ0909 entdeckt. Beide Substanzen zeigten starke breitbandige Antitumoraktivität gegen verschiedene Krebszelllinien sowie Wachstumshemmung bei multiresistenten Krebszellen. Besonders das Enantiomer R-(?)-WJ0909 (WJ0909B) erwies sich in vitro und in patientenabgeleiteten Organoide-Modellen (PDOs) als besonders wirksam. Weitere Untersuchungen zeigten, dass WJ0909B die Expression des Tumorsuppressors p53 hochreguliert und dadurch eine mitochondrienabhängige endogene Apoptose auslöst. In Zelllinien-abgeleiteten Xenograft-Modellen hemmten sowohl WJ0909B als auch das click-aktivierte Prodrug WJ0909B-TCO das Tumorwachstum signifikant. Die Click-aktivierbare Prodrug-Strategie ermöglicht eine gezielte Freisetzung des Wirkstoffs am Tumorort, was die Wirksamkeit steigert und die Toxizität minimiert. Die Studie unterstreicht…
