Pittsburgh/Pittsburgh – Forschende der Carnegie Mellon University, der University of Pittsburgh und weiterer Institutionen haben Unterschiede in der dreidimensionalen Architektur des Genoms in Gehirnzellen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen. Die Studie, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Science (DOI: 10.1126/science.adz1652), verknüpft Genomfaltung mit Genaktivität und der räumlichen Organisation von Hirngewebe.
Die Forschenden analysierten postmortales Gewebe aus dem präfrontalen Kortex von Personen mit und ohne Alzheimer-Erkrankung. Mit der Methode GAGE-seq erfassten sie in denselben Zellen sowohl die Genexpression als auch die dreidimensionalen Genomkontakte. Diese Daten kombinierten sie mit räumlichen Transkriptomkarten intakten Gewebes.
Ein neu entwickeltes Deep-Learning-Modell namens Hicformer sagt anhand der DNA-Sequenz, globaler Faltungsmuster und lokaler Kontaktkarten die zelltypspezifische Genaktivität voraus. Es dient als rechnerisches Werkzeug, um den Einfluss veränderter Genomorganisation auf die Genregulation zu untersuchen.
In Zellen von Alzheimer-Patienten zeigten sich aktive und inaktive Genomregionen (Kompartimente) weniger klar getrennt – ein Muster, das die Forschenden als „erhöhtes Kompartiment-Vermischen“ bezeichnen. Mehrere Zelltypen wiesen weniger kurzreichweitige und mehr langreichweitige Kontakte auf. Stärkeres Vermischen korrelierte mit insgesamt niedrigerer Genaktivität. Kontakte zwischen Genen und nahegelegenen regulatorischen Elementen schwächten sich ab, während einige mittlere Kontakte verstärkt wurden.
Diese architektonischen Veränderungen standen im Zusammenhang mit reduzierten neuronalen und synaptischen Programmen, veränderten Stoffwechsel- und Stressreaktionen sowie seneszenzbezogenen Programmen in Mikroglia. Durch die räumliche Kartierung ließen sich die molekularen Veränderungen in den Gewebekontext einordnen.
Nach Einschätzung der Forschenden etabliert die Studie Veränderungen der höheren Chromatinorganisation als Bestandteil der molekularen Pathologie der Alzheimer-Krankheit. Die Ergebnisse liefern einen Rahmen für künftige Experimente, um zu klären, welche strukturellen Veränderungen direkt zur Erkrankung beitragen und ob sich daraus neue therapeutische Angriffspunkte ergeben.
